小分子半抗原之结构修饰
要制备小分子半抗原的抗体，首先对小分子的结构有一定的要求，需要一定的复杂性或刚性，如含有苯环、杂环基团或者有分支结构，否则难以产生抗体或产生的抗体效价也较低。
一些小分子半抗原若具有活性基团，如-COOH、-NH2、-OH等，可以直接跟载体蛋白进行偶联，制备完全的人工抗原（如偶联原理图1）。如果半抗原没有可直接与载体共价连接的基团，或虽有活性基团但这些基团对维系半抗原的免疫特性和特征结构十分重要，或直接与载体蛋白连接后半抗原的特征结构易受载体的局部微化学环境或空间位阻的干扰影响机体的免疫反应，则必须要对半抗原小分子重新设计，合成修饰化的半抗原。
偶联原理图1
由于小分子半抗原活性受多重因素（包括原有分子结构，连接臂，活性基团，空间构象）的影响，所以在制备过程中会遇到很多技术难题，常见的技术难题有以下几个方面：
1）抗原连接位点的选择，不同的位点修饰得到的抗原免疫活性可能会差别很大。
2）抗原连接臂及其长度的选择，连接臂以及外加的活性基团应该不易诱导机体产生“臂抗体”。
3）小分子半抗原与载体蛋白连接效果的判断，如结合比与偶联率的判断。
4）制备成功的人工抗原浓度以及免疫原性强弱的判断。
5）制备的抗体的特异性以及亲和力的问题。
目前，云克隆公司在大量的文献资料和化合物的背景资料支持下，针对不同目标化合物的官能团和结构特征，设计合理的结构改造方案，合成修饰化的半抗原，获得完全的人工抗原，用于多克隆和单克隆抗体的制备。
下面我们简要介绍下小分子抗原结构修饰的常见方法：
1，琥珀酸酐法将分子结构中带有羟基的化合物反应修饰成带羧基；
2，羧甲基羟胺法或对氨基苯甲酸法将羰基类的化合物修饰为羟基；
3，一氯醋酸钠法或者重氮化法（酸性条件与亚硝酸钠反应），酚羟基类化合物被修饰为羧基；
4， Mannish法将胺类的化合物修饰成氨基类化合物。
下期专题，我们将介绍常用的载体以及相对应载体的偶联方法。
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