冠状病毒的“帮凶”-ACE2
为什么说ACE2（血管紧张素转换酶2）是冠状病毒的“帮凶”呢？首先让我们来认识下冠状病毒。
冠状病毒在电子显微镜下观察很像日冕或皇冠，名字也由此而来。病毒分为α、β、γ、δ四个属，SARS-CoV、MERS-CoV和这次的新型冠状病毒SARS-CoV-2（之前被称为2019-nCoV）均属于β属。图1为SARS-CoV-2病毒粒子的图示。
图1.SARS-CoV-2病毒粒子（来自维基百科）
冠状病毒是目前已知RNA病毒中基因组最大的病毒。病毒主要包含四种结构蛋白：刺突表面糖蛋白（S）、小包膜蛋白（E）、基质蛋白（M）和核衣壳蛋白（N）。而病毒入侵人体主要是通过S蛋白结合到宿主细胞表面上的受体上。入侵的其中一种模式就是从呼吸道入侵肺部。肺泡内有I型、II型两类肺泡上皮细胞，血管内皮细胞，还有巨噬细胞等各种免疫细胞，任何一类细胞理论上均可能成为冠状病毒感染的靶细胞。
对冠状病毒有了表观的了解后，您一定会产生疑问，那冠状病毒又是如何跟ACE2产生联系的呢？
在正常肺组织中，I型及II型肺泡上皮细胞中均存在ACE2，80%的ACE2受体主要在II型肺泡聚集。前面提到，S蛋白是通过与细胞表面的受体结合来侵入细胞的。理论上来说，如果没有受体，病毒就无法侵入细胞。而闻名遐迩的SARS-CoV和后来者居上的SARS-CoV-2都通过S蛋白与ACE2结合从而侵入肺部。这是ACE2作为“帮凶”的罪证一。
其次，还有专家学者认为SARS-CoV-2感染的强度与肾素-血管紧张素系统（RAS）有关。RAS调节途径大致如下：肾素将血管紧张素原剪切成血管紧张素I（AngI），在ACE的作用下，AngI生成血管紧张素II（AngII），AngII作用于血管紧张素受体1（AT1），从而发挥增加肺血管通透性、促进肺成纤维细胞增殖、诱导肺泡上皮细胞凋亡等作用。ACE2能将AngI剪切成Ang 1-9，将AngII降解成Ang 1-7，从而降低AngI和AngII的水平。图2展示了RAS调节途径。根据目前的资料，SARS-CoV-2感染的重症及死亡患者多为有心血管疾病（包括高血压）基础的老年人。基于RAS调节途径和目前的资料可知，在冠状病毒感染后，ACE2水平会下调，从而AngII水平升高，继而过度刺激AT1，导致肺部毛细血管通透性增加，从而出现肺水肿、引发急性严重肺损伤和急性肺衰竭等。由此可见，ACE2不仅能帮助病毒侵入细胞，还会导致被感染者病情加重，这为ACE2作为“帮凶”的罪证二。
图2. RAS调节途径示意图（Role of the ACE2/Angiotensin 1–7 Axis of the Renin–Angiotensin System in Heart Failure. Circulation Research，2016 April 15）
基于以上的两大罪证，科学家和研究学者们纷纷想到各种解决或缓解病毒感染的方案。一方面可以人工合成ACE2蛋白，然后通过血管将它注入肺泡，从而干扰病毒识别，保护肺细胞不被病毒侵扰。另一方面可外源性补充ACE2，降低AngII的浓度，从而缓解疾病进程。例如已有动物实验表明ACE2基因敲除小鼠急性呼吸窘迫综合征（ARDS）病变较对照组明显加重，肺部病理结果显示ACE2基因敲除后血管通透性增加、肺水肿加重；而将人重组ACE2蛋白注射到ACE2敲除小鼠后，急性肺损伤症状得到改善。
由以上可知，很多研究冠状病毒、ARDS亦或是心血管疾病的研究者或医生们都会对ACE2有着浓厚的兴趣。比如比利时布鲁塞勒斯大学重症医学科2019年3月发表在《Intensive Care Med》杂志上的letter “Angiotensin-converting enzymes in acute respiratory distress syndrome”，就是用了云克隆的人ACE（SEA004Hu）及ACE2（SEB886Hu）的ELISA试剂盒来检测血浆中ACE及ACE2的浓度变化，从而判断ARDS病症跟ACE及ACE2的关系（图3）。
图3. 来自《Intensive Care Med》杂志
目前使用云克隆ACE2相关产品的参考文献已有十余篇，这一方面表明研究者们对ACE2的关注度，另一方面也表明云克隆产品受广大研究学者认可。云克隆有靶标多种物种ACE2的多种相关产品，包括人、小鼠、大鼠的蛋白、抗体及ELISA试剂盒产品等。以下展示了部分云克隆ACE2抗体的IHC（图4-7）及WB（图8）检测结果图。
图4. DAB staining on IHC-P; Samples: Rat Small intestine Tissue; Primary Ab: 10µg/ml Rabbit Anti-Rat ACE2 Antibody (Catalog: PAB886Ra01); Second Ab: 2µg/mL HRP-Linked Caprine Anti-Rabbit IgG Polyclonal Antibody (Catalog: SAA544Rb19)
图5. DAB staining on IHC-P; Samples: Mouse Kidney Tissue; Primary Ab: 20µg/ml Rabbit Anti-Mouse ACE2 Antibody (Catalog: PAB886Mu01); Second Ab: 2µg/mL HRP-Linked Caprine Anti-Rabbit IgG Polyclonal Antibody (Catalog: SAA544Rb19)
图6. DAB staining on IHC-P; Samples: Mouse Small intestine Tissue; Primary Ab: 20µg/ml Rabbit Anti-Mouse ACE2 Antibody (Catalog: PAB886Mu01); Second Ab: 2µg/mL HRP-Linked Caprine Anti-Rabbit IgG Polyclonal Antibody (Catalog: SAA544Rb19)
图7. DAB staining on IHC-P; Samples: Mouse Testis Tissue; Primary Ab: 20µg/ml Rabbit Anti-Mouse ACE2 Antibody (Catalog: PAB886Mu01); Second Ab: 2µg/mL HRP-Linked Caprine Anti-Rabbit IgG Polyclonal Antibody (Catalog: SAA544Rb19)
图8. Western Blot; Sample: Porcine Kidney lysate; Primary Ab: 1µg/ml Rabbit Anti-Human ACE2 Antibody (Catalog: PAB886Hu01); Second Ab: 0.2µg/mL HRP-Linked Caprine Anti-Rabbit IgG Polyclonal Antibody (Catalog: SAA544Rb19)
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