乳腺癌是全球女性发病率最高的恶行肿瘤，其发病率位居妇科肿瘤之首，被称为女性健康的头号杀手。据统计，全世界每年患乳腺癌的女性患者高达200万名，每年约50万名病患丧生此恶疾。在乳腺癌中最具侵袭性且难治愈的乳腺癌亚型是三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer, TNBC），TNBC患者在所有乳腺癌患者中占比10-20%，而因TNBC死亡的病患在所有乳腺癌致死病患的占比高达50%。TNBC患者癌组织切片IHC病理结果显示雌激素受体、孕激素受体和原癌基因均为阴性。不同于其他乳腺癌，TNBC只能依靠化疗治疗，但患者易出现化疗耐药，导致预后效果差，复发率高且死亡率高。

图1. TNBC化疗耐药靶向治疗的新突破

    近日，美国南卡罗来纳大学的研究团队发现逆转最“毒”乳腺癌化疗耐药靶向治疗的新突破（图1），这项发表在nature子刊上的研究揭示了克服TNBC化疗耐药的机制综述和靶向途径（图2）。化N疗耐药是目前TNBC治疗的主要障碍，研究团队用化疗耐药关键诱导因子赖氨酰氧化酶（Lysyl Oxidase，LOX）作用于小鼠，在其体内培养化疗耐受的TNBC肿瘤，并通过RNA测序鉴定其转录体，确定低氧诱导的ECM重建模型。研究发现抑制LOX可减少胶原交联和纤维粘连蛋白的合成，增加药物的渗透性，并能下调ITGA5/FN1的表达，从而抑制FAK/Src信号传导，诱导细胞凋亡和机体对化疗的再敏感。同样，抑制FAK/Src信号传导也会导致化学增敏。这些效应在三维培养细胞系、肿瘤器官、抗药性异种移植物、同基因肿瘤和PDX模型中均能观察到。再表达miR-142-3p，可作为靶向调节HIF1α、LOX和ITGA5的化学增敏剂，进一步抑制HIF-1α/LOX/ITGA5/FN1的表达。值得注意的是，在化疗治疗的TNBC患者中，高表达LOX、ITGA5、FN1或低表达miR-142-3p与患者的生存期缩短有关联。这项研究为开发LOX抑制剂药物以克服TNBC患者的化疗耐药性提供了强有力的临床前理论依据。

图2 克服化疗耐药的机制综述和靶向途径（图片来自 《Nature Communications》）

该研究主要生物学靶分子如下：

Target    Catalog No.

LOX       C580

ITGA5     B287

HIF1α    A798

FN1       A037