免疫检查点（Immune Checkpoint）是一类免疫抑制性分子，在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度，它们对防止自身免疫作用的发生起着重要作用，通俗的理解就是免疫细胞产生的调节自身免疫功能的蛋白小分子。通过免疫检查点免疫疗法就是通过共抑制或共刺激信号等一系列途径以调节T细胞活性来杀伤肿瘤细胞的治疗方法。免疫检查点分子使免疫系统活化时能够保持在正常的范围之内，这样，免疫系统就不会过度活化。

免疫检查点分子的表达和功能异常是很多疾病发生的重要原因之一，如：免疫检查点分子过度表达或功能过强，免疫功能受到抑制，机体的免疫力就低下，就易患肿瘤等疾病；反之，免疫检查点分子的这种免疫抑制功能如果太差，机体的免疫功能也会异常。肿瘤细胞会表达一些物质，来激活免疫检查点，后者一旦被激活，使抗原不能被提呈至T细胞，阻断了肿瘤免疫中的提呈抗原过程，从而抑制T细胞的免疫功能，自己就能逃脱监视、存活下来。

                                                                                                                                          （图片来源于网络）

以下，为大家简要介绍一些常见的免疫检查点：

1. PD1/PDL1

PD1（Programmed Cell Death Protein 1，PD1），是免疫检查点抑制剂的一个典型代表，PD1通过与配体PDL1/PDL2结合抑制T淋巴细胞的功能，从而抑制自身免疫应答。有研究发现：在缺乏适应性免疫的情况下，肿瘤细胞中同时表达PD1和PDL1，PD1/PDL1信号轴通过包括AKT和ERK1/2两大经典信号通路抑制肿瘤生长，提示PD1可作为免疫检查点治疗的潜在生物标记。利用抗PD1抗体治疗黑色素瘤、肺癌、乳腺癌和淋巴瘤后，可明显抑制肿瘤细胞的生长。

2. CTLA4

CTLA4（Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Antigen 4，CTLA4），又名CD152，是一种跨膜蛋白，表达于活化的CD4+CD8+的T细胞，CTLA4有两个配体：B7-1（CD80）和B7-2（CD86），当其与配体结合时会产生T细胞的抑制性信号。来自英国伦敦大学学院癌症研究所的研究发现CTLA4异常高表达于黑色素瘤、肺癌和肾癌浸润的Treg细胞表面，其表达水平显著高于外周的Treg细胞以及外周和肿瘤中的效应T细胞，提示了CTLA4抗体能够选择性删除肿瘤微环境中Treg细胞的理论基础。

3. LMTK3

LMTK3（Lemur Tyrosine Kinase 3，LMTK3），与各种恶性肿瘤和其他疾病的发生发展有关。近期，发表在《Science Advances》上的文章“Thestructure-function relationship of cognetic LMTK3”。研究揭示：LMTK3是一种活性激酶，在小鼠的细胞和乳腺癌模型中产生抗癌作用。LMTK3的结构决定了其作用和功能，LMTK3抑制剂可有效地用于治疗乳腺癌和其他类型的癌症。

4. LAG3

LAG3（Lymphocyte Activation Gene 3，LAG-3/CD223)，主要表达在活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞和浆细胞样树突状细胞，并负调控T细胞功能。研究表明LAG-3选择性地上调Treg表面的CD4，LAG-3抗体在体内可降低Treg活性。因此，抑制或敲除LAG-3会解除Treg对T细胞的抑制功能。

5. TIM3

TIM3（T Cell Immunoglobulin Mucin Receptor 3，TIM3），是TIM家族的一个受体蛋白，在T细胞、Treg细胞、树突细胞、NK细胞、单核细胞表面表达。TIM3有多种配体，如：phosphatidylserine、galectin-9、HMGB1和CEACAM1，仅在CD4+ Th1和CD8+ CTL细胞中上调，参与协同抑制作用，由其galectin-9配体激活后，抑制效应T细胞的活性，并引起外周耐受。

6. TIGHT

TIGHT（T Cell Immunoreceptor With Ig And ITIM Domains Protein，TIGHT/VSTM3 / WUCAM），是一种在T和NK细胞表面表达的抑制性受体，TIGHT和CD22竞争性结合其配体CD155（PVR）和CD112（PVRL2），使T细胞激活，T细胞和NK细胞的细胞毒性被抑制。

7. IDO

IDO（Indoleamine-2,3-Dioxygenase，IDO）通过抑制T细胞的效应器功能发挥其免疫调节作用。IDO的表达上调可以负性调节CTL、Th和NK细胞等，而这些效应T细胞数量的下降也就保护了癌细胞受到攻击。

                                                                                                                         （图片来源于Clinical Cancer Research）

一些常见的免疫检查点分子：