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 铁死亡的概念

细胞死亡是所有细胞最终的宿命，细胞死亡的方式是生物医学领域的重大研究热点。我们以前为大家介绍过细胞焦亡，那么，细胞程序性死亡除了细胞凋亡、细胞焦亡等方式之外，还有没有其他的死亡方式呢？2012年，“铁死亡”的概念首次由Brent R. Stockwell团队提出。

铁死亡（ferroptosis）是在小分子物质诱导下发生的氧化性细胞死亡，具有铁离子依赖性。其发生是细胞内脂质活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成与降解的平衡失调所致。铁死亡诱导剂通过不同的通路直接或间接作用于谷胱甘肽过氧化物酶（(glutathione peroxidase，GPXs），导致细胞抗氧化能力降低、ROS堆积、最终引起的一种细胞氧化性的、非细胞凋亡形式的细胞死亡。

铁死亡发生的机制

目前认为，铁死亡的发生主要有以下诱因：

1. 抑制GPX4

GPX4 能抑制脂质过氧化，若细胞中 GPX4 表达下调，铁死亡则更易发生。

2. 抑制胱氨酸谷氨酸转运受体

谷氨酸的水平会影响到胱氨酸谷氨酸转运受体的功能，细胞外高浓度的谷氨酸会抑制胱氨酸谷氨酸转运受体从而诱导铁死亡。

3. p53的介导

p53通过下调胱氨酸谷氨酸转运受体组分SLC7A11的表达抑制细胞对胱氨酸的摄取，导致谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，削减细胞抗氧化能力，增强细胞对铁死亡的敏感性。

                                                                                                                                     图1. 铁死亡的机制

                                                                                               （图片来源于：Progress in Biochemistry and Biophysics）

铁死亡与人类疾病

1. 铁死亡与肿瘤

一般我们认为，p53通过诱导细胞衰老程序性死亡从而抑制肿瘤。最近研究表明，p53在正常细胞中可以负调控脂质合成和糖降解，正调控氧化磷酸化和脂质分解代，而在肿瘤细胞中突变型的p53正调控脂质的合成和糖酵解，已有研究发现，肾癌、白血病对铁死亡敏感。GPX4可以发挥脂质抗氧化剂的作用，有一些靶向GPX4的药物，但是大多数癌症仍然对铁死亡有抵抗力。

2. 铁死亡与肝损伤

铁死亡具有铁依赖性，可被铁螯合剂所特异性逆转，那铁过载是否会导致铁死亡呢？有研究通过高铁蓄积的基因敲除小鼠模型研究的过多铁储存于肝脏，会导致组织器官退行性病变，引发肝损伤（可参考云克隆肝缺血再灌注动物模型：DSI527Mu01，DSI527Ra01）。

3. 铁死亡与心脏损伤

通过小鼠心肌缺血再灌注（I/R）损伤模型（可参考云克隆心肌梗死动物模型：DSI504Mu01，DSI504Ra02），同样发现铁死亡的存在。给予铁死亡抑制剂阻断铁死亡可明显减轻缺血再灌注导致的急性和慢性心脏损伤，为临床上心肌梗死等心脏疾病提供了非常有前景的新思路和策略。

铁死亡、细胞凋亡、细胞焦亡的比较

云克隆之铁死亡相关靶分子：