靶向调节性T细胞免疫治疗肝癌
肝癌
肝细胞癌 (HCC) 约占原发性肝癌的 90%，是全球第四大流行癌症。在北美和欧洲，HCC 主要由丙型肝炎病毒感染、饮酒或非酒精性脂肪性肝病（NASH）发展而来；然而，在东亚和非洲，乙型肝炎病毒 (HBV) 感染是主要的病因。
调节性T细胞
调节性T细胞(Treg)是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，是近年来免疫学领域研究的热点，其具有免疫应答低下和免疫抑制两大特征，通过“主动”的方式抑制免疫系统――发挥免疫负调作用。
Treg与NASH相关肝癌
长期以来，一直观察到Treg浸润到 HCC 患者肿瘤组织中的增加，并建议将其作为潜在的预后标志物和治疗干预目标。然而，仍然缺乏对Treg在从NASH到HCC发展的癌前过程中作用的明确机制理解。2021年8月4日，美国俄亥俄州州立大学威斯纳医学中心的Allan Tsung和华中科技大学同济医学院附属同济医院的Dean Tian及团队在《Journal of Hepatology》上发表的文章揭示了这一机制（图1）[1]。在该研究中，他们发现Treg和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）在NASH-HCC的致癌作用中起着关键作用，并证明肝内 Treg 增加有助于NASH肝脏中HCC的发生和进展。Treg受NETs调节，NETs促进线粒体OXPHOS并促进Treg从幼稚CD4+ T细胞分化。此外，幼稚CD4+ T细胞中NETs相关的代谢重编程需要toll样受体4 (TLR4)。该研究表明NETs可以通过与NASH肝脏中的Treg相互作用来将适应性免疫和先天免疫联系起来，可作为NASH-HCC的潜在治疗干预目标。同时，研究者也发现产生了几个新问题，需要进一步探索。例如，需要更多的研究来了解 NETs 结构的哪些成分与 CD4+ T 细胞上的 TLR4 相互作用，理清下游通路的性质；还需要做更多的工作来阐明 NETs 如何影响体内 Treg 抑制功能。
Treg与HBV相关肝癌
HBV感染是HCC发展的主要危险因素，通常伴随长期慢性炎症。HCC 的发病率随着病毒载量和感染持续时间的增加而增加，表明这种慢性炎症状态导致肿瘤发生的风险不断增加。 2021年9月12号，中国科学院大学生物物理研究所的Pengyuan Yang和中国人民解放军总医院第五医学中心的Fu-Sheng Wang及团队在《Journal of Hepatology》上发表的文章阐明了Treg在HBV+ HCC中的免疫抑制作用（图2）[2]。CC趋化因子受体 4 (CCR4) 在Treg和其他 T 辅助细胞上表达，与其配体CCL22和CCL17 结合，并且是介导Treg进入肿瘤微环境的关键趋化因子受体。CCR4+ Treg比CCR4-Treg具有更强的免疫抑制作用，其特点是具有PD-1+TCF1+干细胞样特性，在HBV+HCC中介导免疫抑制和免疫逃逸。此外，在体外和体内抑制 T 细胞功能方面，CCR4+ Tregs 比 CCR4- Tregs 更有效，这可能与上调 TCF1、PD-1 和 CTLA-4 水平，并分泌更多免疫抑制细胞因子（如 IL -10 和 IL-35）有关。拮抗CCR4 能克服索拉非尼耐药性，并通过特异性靶向肿瘤浸润性 Treg 以启动 T 细胞再激活，使肿瘤对检查点阻断强烈敏感。而在2021年8月4号发表在《SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE》上的文章显示癌症患者 Treg 细胞上 CTLA-4 和 CD47 有着相似表达模式，CTLA-4和CD47与抗 CTLA-4×SIRPα异二聚体通过同时增强吃我信号和阻止不吃我信号来实现对肿瘤内Treg的双重靶向选择性消耗肿瘤内Treg，进而增强对实体瘤的免疫力[3]。这提示，靶向CCR4 可能是一种新的免疫治疗策略，具有广泛的应用前景，可补充抗 HCC 的一线和二线药物。
云克隆不仅可提供多种肿瘤实验动物模型，包括肿瘤移植动物模型、自发性肿瘤动物模型、诱发性肿瘤动物模型、肿瘤转移动物模型等，涵盖常见肿瘤研究。还具有各类癌症检测指标及上述Treg介导免疫抑制通路（TLR4、CCR4、CCL22、CCL17、CTLA-4 、PD-1）相关产品，可助力广大科研工作者进行癌症免疫治疗相关研究。
参考文献
[1] Wang H, Zhang H, Wang Y, et al. Regulatory T cell and neutrophil extracellular trap interaction contributes to carcinogenesis in non-alcoholic steatohepatitis[J]. Journal of Hepatology, 2021, Aug 4:S0168-8278(21)01962-0.(IF=25.083)
[2] Gao Y, You M, Fu J, et al. Intratumoral stem-like CCR4+ regulatory T cells orchestrate the immunosuppressive microenvironment in HCC associated with hepatitis B[J]. Journal of Hepatology, 2021,DOI:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.08.029.(IF=25.083)
[3] Zhang A, Ren Z, Tseng KF, et al. Dual targeting of CTLA-4 and CD47 on T cells promotes immunity against solid tumors[J] .Science Translational Medicine, 2021, 13: eabg8693.(IF=17.956)
