三阴性乳腺癌治疗新策略
乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤。由于早期诊断和综合治疗策略的进步，乳腺癌患者的预后已得到改善。基于三种关键蛋白质[雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和人类表皮生长因子受体 2 (HER2/ERBB2)]的存在与否，该疾病已分为不同的亚型。其中，ER、PR和 HER2/ERBB2表达阴性的三阴性乳腺癌 (TNBC) 是目前乳腺癌治疗中最棘手的一种。
TNBC治疗新策略
与其他乳腺癌亚型相比，TNBC具有多种侵袭性临床特征，包括高转移率、复发率、低存活率和高乳腺肿瘤起始细胞群体。由于缺乏特定的治疗靶点，寻找一种可靠有效的 TNBC 治疗策略显得极为紧迫。此外，TNBC转移的发生率也在增加，大约90%的癌症相关死亡归因于转移。因此，对TNBC的分子异质性进行系统和深入的研究，有助于探索更有效的转移靶向药物以改善患者预后。
1. 脂肪酸氧化是调节细胞可塑性以促进乳腺癌转移的药物途径
上皮间充质转化 (EMT) 赋予癌症细胞干细胞样特性，增强致瘤性和耐药性，而间充质上皮转化 (MET) 可逆转这些表型。来自新加坡基因组研究所的Wai Leong Tam团队使用高通量化学文库筛选，发现类视黄醇是 MET 的有效促进剂，可抑制基底样乳腺癌的致瘤性[1]。类视黄醇结合同源核受体，靶向脂质代谢基因，从而将间充质细胞状态中用于β-氧化的脂肪酸重新导向上皮细胞状态中以脂质储存(图1)。介导这一通路的关键代谢酶的中断会抑制 MET。相反，对脂肪酸氧化的干扰会重新引导脂肪酸流动并促进更多的上皮细胞表型，从而阻止动物模型中 EMT 驱动的乳腺癌转移。这些结果为靶向特定细胞状态的抗代谢物治疗策略开辟新途径。
图1 脂肪酸代谢的重组支持细胞状态转变
2. 布比卡因纳米颗粒靶向肿瘤微环境中的神经元可减少乳腺癌进展和转移
肿瘤微环境中的神经元促进癌症进展，其局部靶向具有潜在的临床益处。以色列理工学院化学工程系的Avi Schroeder团队设计了装载有非阿片类镇痛剂布比卡因的聚乙二醇化脂质纳米颗粒，以靶向乳腺癌肿瘤内的神经元并抑制神经与癌症之间的串扰[2]。他们证明TNBC细胞 (4T1) 和神经元之间的信号传导涉及刺激神经突生长的细胞因子的分泌。神经元通过分泌神经递质刺激 4T1 增殖、迁移和存活。布比卡因抑制神经突生长和癌细胞信号传导，抑制癌细胞活力(图2)。在体内，静脉注射布比卡因纳米颗粒抑制原位TNBC肿瘤中的神经元，进而抑制肿瘤生长和转移性传播。这项研究表明，使用非阿片类麻醉剂纳米粒子靶向肿瘤组织中的神经是一种潜在的新临床方法，可以改善TNBC治疗。
图2 使用负载布比卡因脂质纳米颗粒抑制神经/癌症的交互作用，抑制肿瘤生长
3. ALDH1A1活性在肿瘤起始细胞重塑髓系来源的抑制细胞促进乳腺癌进展
肿瘤起始细胞 (TIC) 与肿瘤的发生、生长、转移和复发有关。醛脱氢酶 1A1 (ALDH1A1) 是许多癌症（包括乳腺癌）中的 TIC 标志物。复旦大学上海肿瘤中心的Suling Liu团队证明 ALDH1A1 酶活性促进乳腺肿瘤生长[3](图3)。从机制上讲，ALDH1A1 降低乳腺癌细胞内 pH 值以促进 TAK1 的磷酸化，激活 NFκB 信号，并增加粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的分泌，从而导致髓源性抑制细胞扩增和免疫抑制。此外，ALDH1A1 抑制剂双硫仑和化疗药物吉西他滨通过清除 ALDH+ TIC 和激活 T 细胞免疫协同抑制乳腺肿瘤生长和肿瘤发生。这些发现阐明了活跃的 ALDH1A1 如何调节免疫系统以促进肿瘤发展，突出了恶性乳腺癌的新治疗策略。
图3 ALDH1A1通过酶活性增加ALDH+ TICs，促进乳腺肿瘤的发生
参考文献
[1] Loo SY, Toh LP, Xie WH, et al. Fatty acid oxidation is a druggable gateway regulating cellular plasticity for driving metastasis in breast cancer[J]. Sci Adv, 2021, 7(41): eabh2443. (IF=14.136)
[2] Kaduri M, Sela M, Kagan S, et al. Targeting neurons in the tumor microenvironment with bupivacaine nanoparticles reduces breast cancer progression and metastases[J]. Sci Adv, 2021, 7(41): eabj5435. (IF=14.136)
[3] Liu C, Qiang J, Deng Q, et al. ALDH1A1 activity in tumor-initiating cells remodels myeloid-derived suppressor cells to promote breast cancer progression.[J] .Cancer Res, 2021, Sep 27;canres.1337. (IF=12.701)
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