Molnupiravir-首个治疗新冠口服药来了！
2021年11月4日，美国药企默克宣布其小分子药物Molnupiravir获得英国药监局批准上市，成为全球第一款获批用于治疗成人轻度至中度新冠感染的口服药物。那么Molnupiravi是有什么特别之处能在这么短的时间就获得批准呢？
莫那比拉韦（Molnupiravir），又称为EIDD-2801/MK4482，是核苷类似物β-d-N4-羟基胞苷（NHC或EIDD-1931）的异丙酯前药，可抑制多种RNA病毒的复制，包括SARS-CoV-2。它可以作为药丸服用，被适当吸收后进入肺部。
EIDD-2801和EIDD-1931（也缩写为NHC）的化学结构式（Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aax5866）
作用机制
Molnupiravir通过口服进入体内，当它进入细胞时，会转化为 NHC 三磷酸 (MTP)，它可以被SARS-CoV-2 的一种名为RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的病毒酶用作底物，吸收并整合到病毒基因组中，而不是利用正常的CTP 或 UTP来进行复制。因此，其作用机制分为两步。第一步，当 RdRp 使用正链基因组 RNA (+gRNA) 作为模板合成负链基因组 (-gRNA) 和亚基因组 RNA （-sgRNA）时，预计 RdRp 会经常掺入 M 而不是C或U。 第二步，得到的含 M 的 RNA 可用作合成 +gRNA 或正链亚基因组 mRNA (+sgmRNA) 的模板。-gRNA 中 M 的存在会导致正链 RNA 产物的突变，从而影响完整新病毒的形成。
Molnupiravir 的作用机制（Nature Structural & Molecular Biology , 2021, doi:10.1038/s41594-021-00651-0）
而被美国食品和药物管理局（FDA）批准的第一种用于治疗新冠病毒患者的药物Remdesivir（瑞德西韦）虽然也是核苷类似物 (也是前药)，也作用于RdRp，但机理细节并不相同。Remdesivir也是在体内被激活成三磷酸核苷，结构与ATP相似，除了碱基上略有差异，主要是多了一个CN。Remdesivi通过与三磷酸腺苷（ATP）竞争，被RdRp当作一个普普通通的核苷酸，加入RNA链。但假的毕竟是假的，RNA复制就被“卡住”不能通过，从而阻碍了病毒RNA的复制。但Remdesivir似乎疗效有限，不能真正起到完全消灭病毒的作用。Molnupiravir又展露出希望，并且口服的给药途径也比Remdesivir更有优势。
作用效果
Molnupiravir的效果主要基于其III期MOVE-OUT研究的数据。参与临床试验的志愿者被分为治疗组与对照组，其中治疗组的患者需要每天服用Molnupiravir两次，连续服用5天，对照组的患者则会服用安慰剂。数据显示，治疗组的患者在29天内的住院率为7.3%，死亡率为0。安慰剂对照组患者报告8例患者死亡，住院/死亡率为14.1%。Molnupiravir治疗组的住院和死亡风险降低了50%。
优缺点
Molnupiravir是第一个抗新冠的口服药物且效果好，相比较与其他静脉注射药物，在价格、生产和运输方面，均更具显著优势。但Molnupiravir并不适用于新冠重症患者，而对于中、轻度新冠患者也期望能在早期介入Molnupiravir治疗。由于病毒感染历来以病毒载量的早期高峰为特征（感染的前五天内），任何抗病毒药物在感染过程的早期使用都有望发挥最大的效果。除此之外，还必须考虑其潜在的风险。宿主RNA聚合酶也可以使用MTP作为底物。Molnupiravir可能导致人类 DNA 发生突变。事实上，线粒体DNA依赖性RNA聚合酶可以使用EIDD-1931并在体外将NHC一磷酸结合到RNA中。因此，在未来的研究中，需要考虑在哺乳动物细胞中NHC可能的诱变效应。
疾病及免疫相关研究是个漫长的探索过程。不论是疫苗研发、新药筛选还是基因治疗，均需要精准的动物模型来验证疾病的发病机制和免疫机制。云克隆可为广大研究者提供动物模型及相关检测服务。
云克隆药物研究相关模型示例：
用于研发预防和治疗肠易激综合征的药物，如益生菌等等：肠易激综合征(IBS)大鼠模型
http://www.uscnk.cn/uscn/Rat-Model-for-Irritable-Bowel-Syndrome-DSI533Ra01.htm
用于结肠炎研究以及研发治疗和预防溃疡性结肠炎的药物：结肠炎大鼠模型
http://www.uscnk.cn/uscn/Rat-Model-for-Colitis-DSI515Ra01.htm
用于研究预防和治疗RSA的药物：自然流产(SA)小鼠模型
http://www.uscnk.cn/uscn/Mouse-Model-for-Spontaneous-Abortion-(SA)-DSI638Mu01.htm
用于研究类风湿关节炎（RA）的发病机制和筛选相关药物：类风湿关节炎(RA)大鼠模型
http://www.uscnk.cn/uscn/Rat-Model-for-Arthritis-DSI522Ra01.htm