FABP4 和核苷激酶的激素复合物调节胰岛功能
脂肪酸结合蛋白(fatty acid-binding protein,FABP)是胞内脂质结合蛋白超家族成员，最初被描述为可以影响细胞内脂质通量、代谢和信号传导的细胞内蛋白。随着该蛋白质家族的功能被进一步了解，已发现它们是局部和全身代谢和炎症过程的关键介质，因此是免疫代谢疾病的潜在治疗靶点。特别是FABP4的循环形式在全身代谢中具有重要的激素功能。大量研究表明FABP4与代谢疾病之间存在相关性。然而，其作用机制尚不清楚。
近日，美国哈佛大学和麻省理工学院的研究人员在" Nature "上发表了一篇题为" A hormone complex of FABP4 and nucleoside kinases regulates islet function "的研究论文。该研究表明，由FABP4与腺苷激酶（ADK）和核苷二磷酸激酶（NDPK）形成功能性激素复合物可能是1型、2型糖尿病的关键驱动因素，它对生产胰岛素的胰岛β细胞极不友好，靶向这种激素可以治愈患糖尿病的小鼠。
FABP4蛋白与胰岛B细胞的功能衰竭有关
研究人员评估了血糖水平正常个体的血清和新发1 型糖尿病（T1D） （<1 年）患者的血清。与没有糖尿病的个体相比，新发 T1D 个体的血清 FABP4 显著增加。在具有不同病程的老年T1D 患者的人群中，血清 FABP4 水平与血红蛋白 A1c (HbA1c) 水平显著相关，这表明 FABP4 与血糖控制相关。通过量化来自 WT 雌性非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠的血清 FABP4，将 T1D 发病前 1 周和诊断时的水平与年龄匹配的无糖尿病小鼠作为对照进行比较，FABP4 在新发 T1D 小鼠患病前、后都显著增加。因此，循环 FABP4 水平在血糖控制受损之前和之后立即受到调节，这表明 FABP4 可能在 β 细胞衰竭和 T1D 和 T2D 的发病机制中起作用。
FABP4–ADK–NDPK 复合物的发现
虽然激素 FABP4 对体内 β 细胞的功能有影响，但重组 FABP4 (rFABP4) 对离体小鼠胰岛葡萄糖刺激的胰岛素分泌没有影响。然而，与溶媒注射对照组相比，在血浆FABP4水平达到峰值时，对WT NOD小鼠的rFABP4给药会显著增加血糖含量，并降低了血浆胰岛素水平。体外和体内活性的不一致表明 FABP4 可能与其他蛋白质合作以引发其生物学功能。
图1 FABP4–ADK–NDPK复合物组成图
为了识别潜在的 FABP4 结合物，通过对来自 WT 葡萄糖不耐受饮食诱导肥胖（DIO）小鼠的血清和匹配的 DIO Fabp4–/– 对照进行了质谱 (MS) 实验。在比较及分析蛋白的结构后发现，体内脂肪酸结合蛋白4（FABP4）、腺苷激酶（ADK）和二磷酸核苷激酶（NDPK）之间存在复合物，抗FABP4的单克隆抗体a-Ab可通过与FABP4和NDPK相互作用靶向该复合物。研究人员将这种由循环的FABP4–ADK–NDPK形成的新激素复合体命名为Fabkin，以表明其脂肪酸结合蛋白和激酶的独特组成。
Fabkin作用机制
当FABP4从脂肪细胞中分泌出来并进入血液时，它与酶NDPK和ADK结合，形成如今被确定为Fabkin的蛋白复合物。在这种蛋白复合物中，FABP4改变了NDPK和ADK的活性，从而调节ATP和ADP分子的水平，其中这两种分子是生物学中能量的基本单位。附近细胞的表面受体感知ATP与ADP的比例变化，触发细胞对变化的能量状态作出反应。因此，Fabkin能够调节这些细胞的功能。这些细胞影响的是胰腺中产生胰岛素的β细胞。β细胞是Fabkin的作用靶标之一，Fabkin在刺激细胞受体之后会破坏细胞内部的钙离子平衡，进一步造成内质网应激，导致胰岛β细胞的内质网功能紊乱，最终使细胞死亡。而1型和2型糖尿病患者正是由于β细胞缺乏或功能失调而致病。通过进一步研究发现，在患有1型或2型糖尿病的小鼠和人类患者中，Fabkin的血液水平异常高，当研究人员使用抗体中和小鼠的Fabkin活性时，可以防止动物患上两种形式的糖尿病。
图2 Fabkin作用机制图
传统研究中一般对激素进行独立的研究，而激素与特定的受体结合发挥作用。在本项研究中，研究人员确定了激素生物学的新机制，循环 FABP4 与两种细胞外核苷激酶 NDPK 和 ADK 形成功能复合物，以介导其生物活性。这种活性不依赖于确定的受体，而是通过嘌呤能受体的代谢物信号传导进行调节，以产生下游效应。这种独特的作用机制使 FABP4具有多样化的活性特征，将能量通量与代谢反应耦合，并建立新的代谢调节内分泌轴。这种独特的作用机制对于疾病的治疗将是一个新的突破。
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