肾脏疾病发病机制新发现
肾脏是主要的血液过滤器官以及负责维持全身水分和循环压力的关键器官，接受丰富的血液供应，监测和改变多器官系统的功能状态。据报道，世界上 10% 的成年人患有某种形式的肾脏疾病，造成巨大的经济负担。
慢性肾脏疾病发病机制新发现
慢性肾脏疾病 (CKD) 是继发于肾脏功能和/或结构发生明确变化的临床综合征，其特征是疾病进展的不可逆性和缓慢渐进。CKD影响多种代谢途径，导致蛋白质和能量稳态改变、蛋白质分解代谢异常、酸碱紊乱和激素功能紊乱等。此外，CKD病理表现为较高的并发症和死亡风险。了解导致CKD的分子机制将有助于促进新治疗策略的开发，以预防或减轻疾病进展。
1. GSDME介导的焦亡促进梗阻性肾病的炎症和纤维化
输尿管梗阻是梗阻性肾病最常见的问题之一。肾小管细胞 (RTC) 死亡和炎症有助于阻塞性肾病的进展。福建医科大学附属第一医院Yanfang Xu团队发现GSDME的表达水平和GSDME- N结构域的产生决定在氧-糖-血清剥夺条件下RTC对TNFα的反应[1]。Caspase-3 (Casp3) 或 GSDME 的缺失减轻肾小管损伤和炎症，最终阻止输尿管梗阻后肾积水和肾纤维化的发展。进一步分析表明，从焦亡 RTC 释放的 HMGB1 放大了炎症反应，这对肾纤维化产生了至关重要的影响。RTC 中 HMGB1 的特异性缺失减轻巨噬细胞中 caspase11 和 IL-1β 的激活。这一结果揭示了 TNFα/Casp3/GSDME 介导的细胞焦亡是导致输尿管梗阻引起的肾小管损伤的原因（图1），随后导致肾积水、炎症和纤维化的晚期进展。这种新机制将为阻塞性肾病的治疗提供有价值的治疗见解。
图1 梗阻性肾病发展过程中Caspase3/ GSDME介导的焦亡作用示意图
2. PP2Acα 促进巨噬细胞积累和活化，加剧RTC死亡和肾纤维化
巨噬细胞的积累和活化在肾纤维化中起重要作用。破译调节巨噬细胞活化的机制以及巨噬细胞与RTC之间的相互作用对于延缓肾纤维化具有重要意义。通过分析来自肾纤维化患者和动物模型的肾组织，南京医科大学附属第二医院Chunsun Dai团队发现巨噬细胞中产生大量PP2Acα[2]。然后，他们建立了小鼠巨噬细胞诱导消融PP2Acα的模型。在单侧输尿管梗阻或缺血再灌注损伤后，与对照组相比，敲除小鼠发生的肾纤维化、巨噬细胞积聚或RTC死亡更少。进一步分析显示，PP2Acα缺乏可抑制 Rap1 活性，导致细胞运动性降低，而PP2Acα-/- 巨噬细胞导致RTC死亡减少归因于巨噬细胞中 Stat6 介导的TNFα的产生下调。这项研究表明 PP2Acα促进巨噬细胞积累和活化，从而通过调节 Rap1 活化和 TNFα 产生加速RTC死亡和肾纤维化（图2）。
图2 PP2Acα 促进巨噬细胞积累和活化，从而通过调节 Rap1 活化和 TNFα 产生加速RTC死亡和肾纤维化
3. TRIM31通过促进MAP3K7的蛋白酶体降解调节高血压肾病
肾纤维化和炎症对于高血压肾病 (HRD) 的发生和进展至关重要。TRIM 蛋白质家族是进化上保守的 E3 泛素连接酶家族。早期研究表明，TRIM31 在广泛的生物事件中起着关键作用，特别是在先天免疫反应、NLRP3 炎症小体激活、肠道微生物群组成和肠道自噬中。齐鲁医学院附属医院Yun Zhang团队旨在阐明TRIM31在HRD发病机制中的作用[3]。他们发现 TRIM31 在人和小鼠 HRD 肾组织中均显著减少。因此构建了 TRIM31-/- 小鼠，与 TRIM31+/+ 小鼠相比，血管紧张素 II (AngII) 诱导后，其表现出显著加重的高血压诱导的肾功能障碍、纤维化和炎症。此外，TRIM31 的过表达小鼠显著改善了 AngII 诱导的 HRD 的肾功能障碍、纤维化和炎症反应。在机制上，TRIM31与丝裂原活化蛋白激酶激酶7 (MAP3K7)相互作用并催化MAP3K7的蛋白酶体降解，进而负向调控TGF-β1介导的Smad和MAPK/NF-κB信号通路，减缓炎症反应和肾纤维化，最终抑制 HRD 的进展（图3）。
图3 TRIM31的减少导致MAP3K7泛素化降低，从而激活TGF-β1-MAP3K7-pSmad2/3和TGF-β1-MAP3K7-NF-κB/MAPK通路，导致高血压相关的肾损伤
参考文献
[1]Li Y, Yuan Y, Huang ZX, et al. GSDME-mediated pyroptosis promotes inflammation and fibrosis in obstructive nephropathy [J]. Cell Death Differ. 2021, 28(8):2333-2350. (IF=15.828)
[2]Liang Y, Sun X, Wang M, et al. PP2Acα promotes macrophage accumulation and activation to exacerbate tubular cell death and kidney fibrosis through activating Rap1 and TNFα production [J]. Cell Death Differ. 2021, 28(9):2728-2744. (IF=15.828)
[3]Zhang J, Cao L, Wang X, et al. The E3 ubiquitin ligase TRIM31 plays a critical role in hypertensive nephropathy by promoting proteasomal degradation of MAP3K7 in the TGF-β1 signaling pathway [J]. Cell Death Differ. 2021, 10.1038/s41418-021-00874-0. (IF=15.828)
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