神经退行性疾病研究新发现
神经退行性疾病是由中枢神经系统中神经细胞的功能或结构进行性丧失引起的。最常见的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、亨廷顿病、运动神经元病和帕金森病。尽管神经退行性疾病的身体或精神症状可以通过各种治疗组合得到缓解，但目前没有直接减缓或预防神经退行性变的策略。鉴于人口老龄化迅速增长以及这些常见神经退行性疾病的流行，开发安全有效的方法来预防神经退行性疾病至关重要。
1. 星形胶质细胞和小胶质细胞中的胆固醇和matrisome通路失调
载脂蛋白Eε4 (APOE4)是阿尔茨海默病(AD)重要的遗传风险因素，它对人脑细胞功能的影响仍不清楚。美国西奈山伊坎医学院遗传与基因组科学系Alison M. Goate团队研究了APOE4对人类诱导多能干细胞、死后大脑和APOE靶向替代小鼠的脑细胞类型的影响[1]。全基因组转录组分析揭示了人类特异性APOE4驱动的星形胶质细胞和小胶质细胞脂质代谢失调。此外，matrisome失调与星形胶质细胞和神经元共培养的趋化性、胶质激活和脂质生物合成上调有关，这再现了人脑中星形胶质细胞matrisome信号传导的改变(图1)。因此，APOE4启动了胶质特异性细胞和非细胞自主调节失调，可能导致AD风险的增加。
2. TMEM106B在多种神经退行性疾病中的同型纤维化
疾病特异性蛋白的错误折叠和聚集，导致丝状细胞包涵体的形成，是神经退行性疾病的一个标志。美国哥伦比亚大学莫蒂默·朱克曼心脑行为研究所Anthony W.P. Fitzpatrick团队研究表明，在不同的人类神经退行性疾病中，包括以TDP-43、tau蛋白或a-synuclein(a-syn)蛋白异常聚集为特征的病例中，经常可以发现由135个氨基酸的TMEM106B c端片段组成的淀粉样原纤维[2]。他们解析来自于TDP-43病理改变的额颞叶退行性变、进行性核上性瘫痪或伴有Lewy小体的痴呆的人脑组织中TMEM106B原纤维的结构，发现TMEM106B在各种散发性或遗传性 TDP-43 蛋白病、tau蛋白病和a-syn蛋白病中原纤维化成相同的纤维状结构(图2)，表明这些不同的神经退行性疾病之间存在共性。这提示由TMEM106B组成的淀粉样蛋白原纤维的形成可能通过功能丧失或获得而导致致病性。
3. PAAN/MIF 核酸酶抑制可预防帕金森病的神经变性
Parthanatos相关的凋亡诱导因子核酸酶 (PAAN)，也称为巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)，在parthanatos中负责切割DNA，起最后的执行者作用。美国约翰霍普金斯大学医学院细胞工程研究所Valina L. Dawson团队表明病理性a-syn诱导的神经变性是通过PAAN/MIF核酸酶活性发生的[3]。PAAN/MIF 的基因缺失和缺乏核酸酶活性的突变体可防止散发性帕金森小鼠模型中多巴胺能神经元的丧失和行为缺陷。化合物筛选鉴定出PAANIB-1，一种脑渗透PAAN/MIF核酸酶抑制剂，可预防体内a-syn过表达或MPTP中毒诱导的神经退行性变(图3)。由于越来越多的证据表明，parthanatos在包括中风、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症和AD在内的多种神经系统疾病中发挥着重要作用，因此PAAN/MIF核酸酶抑制的治疗效用可能会扩展到其他形式的神经变性疾病中。
4. SARM1激活、底物识别和小分子抑制的结构基础
NADase SARM1(含1的不育α和TIR基序)是轴突退化的关键执行者，也是几种神经退行性疾病的治疗靶点。澳大利亚格里菲斯大学糖组学研究所Thomas Ve团队证明了一种有效的SARM1抑制剂通过与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的烟酰胺部分碱基交换产生真正的抑制剂1AD[4]。他们报告了与 1AD、NAD+模拟物和变构激活剂烟酰胺单核苷酸(NMN)复合的 SARM1的结构。NMN结合会触发犰狳重复(ARM)域的重新定向，从而破坏ARM:TIR相互作用并导致形成双链TIR域组装(图4)。活性位点跨越这些组件中的两个分子，解释了TIR域自关联对NADase活性和轴突退化的要求。这一结果揭示了SARM1激活和底物结合的机制，为设计靶向SARM1的新疗法提供了合理的途径。
参考文献
[1]Tcw J, Qian L, Pipalia NH, et al. Cholesterol and matrisome pathways dysregulated in astrocytes and microglia[J]. Cell. 2022,185(13):2213-2233.e25. (IF=66.850)
[2]Chang A, Xiang X, Wang J, et al. Homotypic fibrillization of TMEM106B across diverse neurodegenerative diseases[J]. Cell. 2022, 185(8):1346-1355.e15. (IF=66.850)
[3]Park H, Kam TI, Peng H, et al. PAAN/MIF nuclease inhibition prevents neurodegeneration in Parkinson's disease[J]. Cell. 2022, 185(11):1943-1959.e21. (IF=66.850)
[4]Shi Y, Kerry PS, Nanson JD, et al. Structural basis of SARM1 activation, substrate recognition, and inhibition by small molecules[J]. Mol Cell. 2022, 82(9):1643-1659.e10. (IF=19.328)
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