特应性皮炎机制研究新发现
特应性皮炎(AD)是一种以皮肤持续瘙痒为特征的复发性、慢性、非感染性炎症性皮肤病。临床表现包括湿疹样皮疹，如红斑、丘疹、特定部位的渗出性皮损，取决于患者的年龄和皮肤干燥程度。AD的病理生理学是复杂和多因素的。遗传疾病、表皮屏障缺陷、免疫反应改变和皮肤微生物平衡紊乱是影响疾病的重要协同因素。此外，环境因素，例如增加暴露于空气或食物过敏原、污染、感染、抗生素的使用等也在AD病理进展中发挥作用。近期，多篇文献报道AD病理相关研究，可能有助于AD临床治疗。
1. Hsa_circ_0004287在AD中以N6-甲基腺苷依赖性方式抑制巨噬细胞介导的炎症
环状RNA(circRNA)与多种疾病有关。复旦大学附属儿童医院儿科研究所Yufeng Zhou团队试图确定健康对照组和AD患者外周血单个核细胞中circRNA的差异表达谱，并探索circRNAs对AD发病影响的潜在机制[1]。他们从88750个circRNA中鉴定出一个功能未知的circRNA hsa_circ_0004287，它在AD患者的外周血单个核细胞中上调，主要在炎症条件下由巨噬细胞表达。Hsa_circ_0004287在体外抑制M1巨噬细胞活化，并且hsa_circ_0004287的巨噬细胞特异性过表达减轻了AD小鼠的皮肤炎症。从机制上讲，hsa_circ_0004287通过以N6-甲基腺苷(m6A)依赖性方式与IGF2BP3与MALAT1竞争性结合，降低了MALAT1的稳定性(图1)。较低水平的MALAT1促进S100A8/S100A9的泛素化降解，从而阻碍p38/丝裂原活化蛋白激酶磷酸化和巨噬细胞介导的炎症。这一结果表明hsa_circ_0004287在AD中以m6A依赖性方式抑制M1巨噬细胞活化，可作为AD的一般治疗候选物。
2. 人β-防御素-3通过自噬激活和芳烃受体信号通路减轻AD样炎症
人β-防御素(hBD)-3具有抗菌和免疫调节活性。然而，其对自噬调节的贡献仍不清楚，自噬在AD表皮屏障调节中的作用也知之甚少。日本准藤大学医学院特异反应研究中心François Niyonsaba团队的研究表明角质形成细胞自噬在AD患者和AD小鼠模型的皮肤病变中受到抑制[2]。hBD-3通过角质形成细胞自噬激活减轻了白细胞介素4和白细胞介素13介导的紧密连接屏障损伤，这涉及芳烃受体(AhR)信号传导(图2)。自噬缺乏会损害表皮屏障并加剧炎症，而hBD-3可减轻皮肤炎症并增强AD中的紧密连接屏障。重要的是，hBD-3介导的紧密连接屏障改善在自噬缺陷型AD小鼠和AhR抑制的AD小鼠中被消除，这表明hBD-3介导的自噬在调节表皮屏障和AD炎症中的作用。这些结果强调了hBD-3作为一种新型自噬激活剂在通过自噬激活发挥作用的AD治疗新方法中的作用。
3. NF-kB干扰揭示了Prx1+成纤维细胞促进AD发展的独特免疫调节功能
皮肤由协同维持体内平衡的不同细胞群组成。通过对单细胞RNA测序数据进行分析，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院皮肤学系JOHN T. SEYKORA团队确定了一个独特的Prx1+成纤维细胞亚群的免疫调节作用[3]。由于C-C Motif趋化因子配体11 (CCL11)的过表达，这些成纤维细胞在稳态条件下Ikkb-NF-kB的破坏会诱导皮肤炎症，其特征是嗜酸性粒细胞浸润和随后的Th2免疫反应。因为炎症表型与人类AD中所见相似，他们检查了经过验证的人类AD皮肤样本，发现人类AD成纤维细胞也过表达CCL11，并且原代人类真皮成纤维细胞中Ikkb-NFkB的扰动上调了CCL11。此外，他们还证明了针对CCL11的单克隆抗体治疗可有效减少小鼠模型中的嗜酸性粒细胞增多和 Th2 炎症(图3)。这一研究提示失调的Prx1+成纤维细胞是以前未被认识的可能导致AD发病的病因，并建议靶向CCL11作为治疗AD样皮肤病变的一种方法。
参考文献
[1]Yang L, Fu J, Han X, et al. Hsa_circ_0004287 inhibits macrophage-mediated inflammation in an N6-methyladenosine-dependent manner in atopic dermatitis and psoriasis[J]. J Allergy Clin Immunol. 2022, 149(6):2021-2033. (IF=14.290)
[2]Peng G, Tsukamoto S, Ikutama R, et al. Human-β-defensin-3 attenuates atopic dermatitis-like inflammation through autophagy activation and the aryl hydrocarbon receptor signaling pathway [J]. J Clin Invest. 2022, e156501. (IF=19.456)
[3]Ko KI, Merlet JJ, DerGarabedian BP, et al. NF-κB perturbation reveals unique immunomodulatory functions in Prx1+ fibroblasts that promote development of atopic dermatitis[J]. Sci Transl Med. 2022, 14(630):eabj0324. (IF=19.319)
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