心肌病研究新发现
心肌病是一种以心脏结构和功能改变为特征的异质性疾病，由遗传和环境因素引起。心肌病分为扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右心室心肌病、限制性心肌病和未分类心肌病。主要危险因素包括心肌病家族史、冠心病、肥胖、长期高血压、酗酒、慢性肾病和糖尿病等。明确基因型-表型相关性是发展心肌病精准医学的必要条件。此外，阐明与致病基因有关的心肌病发病和进展的机制将有助于新型治疗药物的开发。
1. 心肌细胞特异性敲除ADAM17可改善糖尿病性心肌病的左心室重塑和功能
无高血压和冠状动脉病变的糖尿病患者出现心脏收缩和舒张功能障碍，称为糖尿病心肌病部(DCM)。血管紧张素转换酶2已被证明对减轻DCM有益，其是去整合素和金属蛋白酶蛋白17 (ADAM17)的底物。山东大学齐鲁医学院齐鲁医院心内科Cheng Zhang团队以分化的H9c2细胞和新生大鼠心肌细胞(NRCMs)为研究对象，探讨ADAM17对DCM作用的分子机制[1]。心肌细胞特异性敲除ADAM17可减轻DCM小鼠心肌纤维化和心肌细胞凋亡，改善心功能障碍。生物信息学分析发现，在心肌细胞特异性敲除ADAM17糖尿病小鼠心脏中，许多富集于代谢通路的基因，尤其是AMPK信号通路，表达差异显著。其机制可能涉及激活AMPK通路，增加自噬小体形成，提高自噬通量(图1)，从而降低心肌细胞的凋亡反应。因此，抑制ADAM17可能为治疗DCM提供一种有前景的方法。
图1. ADAM17缺失对H9c2细胞和NRCMs体内、体外心肌细胞自噬及自噬通量的影响
2. 致病性变异在心肌病中损害细胞组成和单细胞转录
导致扩张性心肌病(DCM)和致心律失常性心肌病(ACM)的致病基因变异通过未知的机制导致心脏衰竭发展的高风险。使用单核RNA测序，哈佛医学院遗传学系CHRISTINE E. SEIDMAN团队对来自18个对照和61个衰竭的非缺血性人类心脏的880,000多个核的转录组进行了表征，这些心脏具有DCM和ACM基因的致病变异或特发性疾病[2]。他们鉴定出10种主要的细胞类型和71种不同的转录状态。DCM和ACM组织心肌细胞明显减少，内皮细胞和免疫细胞增加。病变的心脏纤维化扩大，但出乎意料的是，成纤维细胞并没有增加，而是显示出改变的转录状态，这表明细胞外基质的重构被激活。通过对所有细胞中受体和配体表达的分析，他们观察到细胞间信号和通信的变化，如LMNA心脏中的内皮素信号增加，PKP2心脏中的肿瘤坏死因子等(图2)。这些数据为未来的研究和干预机会提供了候选治疗靶点，以改善和个性化心肌病和心力衰竭的治疗。
图2. 单核水平心力衰竭的基因型分层分析
3. 人扩张型和肥厚型心肌病的单核分析
美国马萨诸塞州总医院心血管研究中心Patrick T. Ellinor团队通过对11颗扩张型心肌病心脏和15颗肥厚型心肌病心脏以及16颗非衰竭心脏的左心室样本中近600,000个细胞核进行单核RNA测序，确定单细胞分辨率下衰竭心脏的广泛分子改变[3]。扩张型或肥厚型心肌病心脏的转录谱在组织和细胞类型水平上广泛收敛。此外，来自心肌病患者的一部分心脏具有独特的活化成纤维细胞群，在非心脏衰竭样本中几乎完全不存在。他们进一步在原代人心脏成纤维细胞中进行了CRISPR敲除筛选，以评估这种纤维化细胞状态转变。敲除与成纤维细胞转变相关的基因导致在TGFβ1刺激时肌成纤维细胞状态转变的减少(图3)。这些研究结果为人类心脏在健康和疾病方面的转录多样性以及心肌病的新潜在治疗靶点和生物标志物提供帮助。
图3. 心肌成纤维细胞中肌成纤维细胞转化的细胞分析
4. SIRPα介导IGF1受体在慢性肾脏疾病致心肌病中的作用
在早期慢性肾病(CKD)中，即使血压没有显著变化，但心肌体积增加，表明存在单独的心肌病触发因素。美国Michael E. Debakey VA医疗中心肾病科Sandhya S. Thomas团队评估循环信号调节蛋白α(SIRPα)在CKD诱导的心肌病中的作用[4]。他们证明SIRPα在CKD中调节心肌胰岛素/IGF1R信号传导。肌肉特异性或心肌特异性 SIRPα敲除CKD小鼠均维持胰岛素/IGF1R 信号传导并抑制心肌纤维化(图4)。进一步分析显示SIRPα直接与IGF1R相互作用。将重组SIRPα蛋白引入肌肉特异性SIRPα敲除小鼠，可重建胰岛素/IGF1R信号传导活性。成肌细胞和心肌细胞中SIRPα的过表达会损害pAKT和胰岛素/IGF1R信号传导。他们的发现为潜在预防CKD相关心肌病的治疗提出了新的靶点。
图4. 抑制SIRPα可预防心脏纤维化
参考文献
[1]Xue F, Cheng J, Liu Y, et al. Cardiomyocyte-specific knockout of ADAM17 ameliorates left ventricular remodeling and function in diabetic cardiomyopathy of mice [J]. Signal Transduct Target Ther. 2022, 7(1):259. (IF=38.104)
[2]Reichart D, Lindberg EL, Maatz H, et al. Pathogenic variants damage cell composition and single cell transcription in cardiomyopathies [J]. Science. 2022, 377(6606):eabo1984. (IF=63.714)
[3]Chaffin M, Papangeli I, Simonson B, et al. Single-nucleus profiling of human dilated and hypertrophic cardiomyopathy [J]. Nature. 2022, 608(7921):174-180. (IF=69.504)
[4]Thomas SS, Wu J, Davogustto G, et al. SIRPα Mediates IGF1 Receptor in Cardiomyopathy Induced by Chronic Kidney Disease [J]. Circ Res. 2022, 131(3):207-221. (IF=23.213)
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