第二回：TSLP与过敏的紧密关系
在第一回中，我们介绍了TSLP与肿瘤的关系，这一回我们将介绍TSLP与过敏的关系。
研究表明，TSLP与过敏性皮炎、过敏性哮喘等密切相关。人TSLP有两种变体：长型（lfTSLP）和短型（sfTSLP），分别由159个氨基酸和63个氨基酸组成。lfTSLP就是我们通常说的TSLP。sfTSLP的转录始于内含子2中的一个启动子，因此在氨基端被截断，缺失了96个氨基酸，但与lfTSLP具有相同的羧基端。sfTSLP主要在一些正常组织如肠上皮细胞、皮肤表皮细胞中表达，在炎症状态下，表达下调。sfTSLP的作用尚未研究清楚，可能作为口腔和皮肤上的抗菌肽来发挥作用，可抑制包括TNFα、IL1β、IL6在内的多种细胞因子的产生，发挥稳态作用。与sfTSLP相反，lfTSLP在哮喘、肠炎和过敏性皮炎等病理状态下表达上调，在正常组织中低表达。lfTSLP能增强CD11c+树突状细胞的成熟，可通过直接激活肥大细胞诱发过敏性炎症。还可通过增加IFNγ释放并激活TSLPR而介导炎症反应。
近些年来，过敏和哮喘的发病率呈增高趋势。早年罹患特异性皮炎的患者日后更易出现食物过敏与哮喘。Th2优势免疫是过敏和哮喘的重要临床特征，而TSLP介导了Th2优势免疫。目前已确定TSLP在过敏性疾病的发展中发挥着关键作用（见图1）。
图1. TSLP与过敏的关系（图片来源于《Nature Reviews Immunology》杂志）
在特应性皮炎（AD）患者皮肤病变处的角质形成细胞中检测到大量TSLP的表达，但是在健康人及特应性皮炎患者的非病变皮肤中未检测到TSLP。同时，患者破损皮肤中还测到了高表达的IL1β、IL4、IL13和TNFα，这些细胞因子的表达也可诱导TSLP的产生。人角质细胞和鼻上皮细胞中TSLP的表达水平可通过组胺（Histamine，过敏性疾病的关键介质）与组胺H4受体（HRH4）结合而增加。此外，实验小鼠模型显示上皮角化细胞中Notch信号的缺失会破坏小鼠皮肤屏障的完整性，产生类似于创伤的微环境，高表达的TSLP介导了Th2型炎症免疫，使小鼠患有与特应性皮炎患者相似的皮肤病。这项研究表明TSLP在特应性皮炎中异常高表达可能与Notch信号缺失有关。
食物过敏通常是由于产生抗原特异性lgE抗体，在过敏原的刺激下，产生TSLP、IL25及IL33，同时刺激先天性淋巴细胞，产生Th2细胞因子，进而引起免疫系统的免疫过激反应。皮内注射TSLP可诱发小鼠食物过敏，促进消化道炎症反应。相反，降低TSLP水平，肠道食物过敏的易感性下降。TSLP能刺激树突状细胞（DC）成熟和激活，促进CD4+Th0细胞向Th2细胞增殖和分化，在外周血和食道中分泌大量Th2细胞因子。TSLP与自然杀伤T细胞（NKT细胞）的TSLPR结合，可显著诱导NKT细胞产生大量IL13，进而生成IgE，介导机体产生牛奶蛋白过敏反应。
哮喘属于过敏进程的下游疾病，在小鼠哮喘模型中，TSLP能激活NKT细胞，产生IL13；激活肥大细胞，产生IL1β、IL5、IL8等。进而通过IL5、CCL24募集嗜酸性粒细胞，通过IL8募集中性白细胞，加重气道炎症的发生发展。经皮致敏的AD小鼠，过敏原激发可引起气道炎症和气道高反应性。过表达TSLP可破坏气道屏障功能，促进气道炎症发生发展，而降低TSLP表达水平则可显著改善气道炎症和气道高反应性。哮喘患者，尤其是严重哮喘患者，气道中TSLP和TH2细胞因子水平均升高。
虽然目前有哮喘控制药物，包括吸入糖皮质激素和长效支气管舒张剂等，但许多重度哮喘患者的病情并未得到有效控制。另外，许多重度哮喘患者由于长期使用慢性口服皮质类固醇，引发了很多皮质类固醇相关的不良反应。临床迫切需要更安全且覆盖人群更广的重度哮喘治疗药物。目前已有TSLP单抗药物可用于治疗重度哮喘，比如Tezepelumab。Tezepelumab是人源IgG2单克隆抗体，美国FDA于2021年批准Tezepelumab用于治疗严重哮喘。其与TSLP结合后能阻止TSLP与其受体复合物的结合，阻止靶向的免疫细胞释放促炎性细胞因子，进而防止哮喘急性加重。且Tezepelumab在重症哮喘患者中表现出良好的耐受性，其安全性与安慰剂相比无统计学意义的差异（见图2）。由于TSLP单抗药物在治疗重度哮喘中的优势，目前也有很多公司致力于开发TSLP抗体药物用于治疗特异性皮炎、过敏性鼻炎等。
图2. TSLP单抗药物Tezepelumab用于治疗重症哮喘
（图片来源于《The New England Journal of Medicine》杂志）
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