肺动脉高压机制研究新发现
肺动脉高压(PAH)是一种致命的肺血管疾病，其特征是肺血管重塑和肺血管阻力增加，最终导致右心室(RV)肥大和衰竭。肺动脉的动态血管收缩、不利的结构重塑、纤维化和硬化是肺血管阻力增加的主要原因。除此之外，内皮功能障碍、炎症增加、血管生成失调、代谢紊乱、氧化应激和线粒体失调有助于疾病的进展。目前的治疗主要通过扩张肺动脉来提高生活质量和生存率，但这些药物并未抑制进行性肺血管病变，疗效有限。因此，需要进一步探索PAH发生发展机制，以开发更有效的治疗药物。
1. 内源性逆转录病毒成分在PAH中产生病理性中性粒细胞
中性粒细胞及其细胞外囊泡(EV)在PAH发病机制中的作用尚不清楚。美国斯坦福大学维拉莫尔顿沃尔肺血管疾病中心Marlene Rabinovitch团队将PAH中性粒细胞及其EV的功能异常与蛋白质组学和转录组学分析发现的机制联系起来[1]。PAH患者的中性粒细胞产生并释放增加的中性粒细胞弹性蛋白酶。它们表现出迁移减少和粘附增加，这归因于β1整合素和黏着斑蛋白升高，这些与抗病毒反应有关。转录组干扰素标记证实了这一点，其与人内源性逆转录病毒k(HERV-K)包膜蛋白的增加有关。患者血浆中性粒细胞EV通过中性粒细胞弹性蛋白酶和HERV-K包膜诱导小鼠PAH(图1)，可由弹性蛋白酶抑制剂Elafin缓解。这一研究解释中性粒细胞功能障碍如何导致PAH，其可能是靶向治疗的目标。
图1 EV通过中性粒细胞弹性蛋白酶和HERV-K包膜诱导PAH
2. HNRNPA2B1在PAH中协调平滑肌细胞表型
RNA结合蛋白是基因表达调控的主要协调者。在癌症中，RNA结合蛋白HNRNPA2B1(异质核核糖核蛋白A2B1；A2B1)促进促增殖/抗凋亡表型。肺动脉平滑肌细胞(PASMC)中的相同表型是导致PAH发展的原因。通过整合计算生物学和实验生物学，加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院Grégoire Ruffenach团队研究了A2B1在人类PAH-PASMC中的作用[2]。他们发现在人类PAH-PASMC中A2B1表达及其核定位增加。此外，他们表明在PAH-PASMC中，A2B1促进其靶标的表达。PAH-PASMC中的A2B1沉默导致所有携带A2B1基序的mRNA减少，并伴随着增殖和细胞凋亡抗性的减少(图2)。抑制A2B1在肺中的作用可挽救野百合碱诱导的大鼠PAH。该研究揭示了A2B1作为PAH-PASMC表型的主要协调者的作用及其作为PAH治疗靶点的相关性。
图2 A2B1沉默逆转血管重构和促增殖/抗凋亡表型
3. JAGGED-NOTCH3信号在PAH血管重塑中发挥作用
NOTCH3通路对于控制血管平滑肌细胞增殖和维持平滑肌细胞处于未分化状态至关重要。美国加州大学圣迭戈分校心胸外科PATRICIA A. THISTLETHWAITE团队显示人类PAH的特征在于肺动脉平滑肌细胞中的NOTCH配体JAGGED-1(JAG-1)的过表达，并且JAG-1以自分泌方式选择性地控制NOTCH3信号传导和细胞增殖[3]。相反，NOTCH配体DELTA-LIKE4在PAH患者的肺动脉平滑肌细胞中表达最少，抑制NOTCH3裂解和信号传导，并延缓血管平滑肌细胞增殖。在两种啮齿动物疾病模型中，抑制JAG-1诱导的肺内NOTCH3信号传导可逆转临床和病理性PAH(图3)。这提示选择性靶向JAG-1激活NOTCH3可能是治疗PAH的一种有效、安全的策略。
图3 抗NOTCH3抗体治疗可逆转小鼠PAH的发展
4. 靶向肽基脯氨酰异构酶 1治疗PAH
肽基脯氨酰顺/反异构酶NIMA相互作用蛋白1(Pin1)是一种高度保守的酶，可结合并催化特定磷酸化Ser/Thr-Pro基序的异构化，在多个协调的细胞过程中充当分子开关。德国吉森大学和马尔堡肺中心Tatyana Novoyatleva团队通过使用胡桃醌(一种特异性且不可逆的Pin1抑制剂)研究了Pin1在实验和临床PAH中的表达和作用[4]。他们发现实验性PAH和PAH患者PASMC中Pin1的表达明显升高。通过胡桃醌处理或siRNA敲除体外抑制Pin1可诱导肺血管细胞凋亡和增殖下降(图4)。胡桃醌给药降低了PAH大鼠模型和小鼠模型中的肺血管阻力，增强了右室功能，改善了肺血管和心脏重塑。这一研究表明，用小分子抑制剂胡桃醌靶向Pin1可能是PAH和继发于PAH的右心疾病的一种潜在治疗策略。
图4 Pin1在PAH中的信号机制
参考文献
[1]Taylor S, Isobe S, Cao A, et al. Endogenous Retroviral Elements Generate Pathologic Neutrophils in Pulmonary Arterial Hypertension [J]. Am J Respir Crit Care Med. 2022, 10.1164/rccm.202102-0446OC. (IF=30.528)
[2]Ruffenach G, Medzikovic L, Aryan L, Li M, Eghbali M. HNRNPA2B1: RNA-Binding Protein That Orchestrates Smooth Muscle Cell Phenotype in Pulmonary Arterial Hypertension [J]. Circulation. 2022, 101161CIRCULATIONAHA122059591. (IF=39.918)
[3]Zhang Y, Hernandez M, Gower J, et al. JAGGED-NOTCH3 signaling in vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension [J]. Sci Transl Med. 2022, 14(643):eabl5471. (IF=19.319)
[4]Rai N, Sydykov A, Kojonazarov B, et al. Targeting peptidyl-prolyl isomerase 1 in experimental pulmonary arterial hypertension [J]. Eur Respir J. 2022, 60(2):2101698. (IF=33.795)
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