T细胞免疫调控新发现
T细胞谱系是一种重要的免疫细胞群，是适应性免疫系统的重要组成部分。T细胞受体(TCR)通过抗原/MHC复合物的连接和共刺激受体的相互作用调节T细胞的激活。刺激后，幼稚T细胞开始增殖并分化成高度特异性的效应T细胞(Teff)。不同的T细胞亚群响应各种刺激具有不同但特定的功能。T细胞免疫在宿主对病原体的防御和对肿瘤的免疫反应中起着至关重要的作用。在同种免疫过程中，T细胞在耐受和排斥方面都发挥着关键作用。因此，探讨T细胞免疫调控机制可能有助于病原体感染、肿瘤、免疫排斥等疾病的治疗。
1. 端粒的细胞间转移使T细胞免于衰老并促进长期免疫记忆
普遍的观点认为T淋巴细胞激活端粒酶来延缓衰老。英国伦敦大学医学部实验与转化医学系Alessio Lanna团队发现一些T细胞(主要是幼稚和中央记忆细胞)通过从抗原呈递细胞(APC)获得端粒囊泡来延长端粒，而不依赖端粒酶的作用[1]。在与这些T细胞接触后，APC降解端粒蛋白复合体以提供端粒，这些端粒被端粒修剪因子TZAP切割，然后转移到免疫突触处的细胞外囊泡中(图1)。端粒囊泡保留了Rad51重组因子，使端粒与T细胞染色体末端融合，平均延长约3000个碱基对。获得端粒的T细胞变成干细胞样或中央长寿命记忆细胞，而其他T细胞则开始衰老。这些获得端粒的T细胞在克隆分裂开始前被保护不衰老，从而提供持久的免疫保护。
2. 胸腺上皮细胞需要脂激酶Vps34进行CD4 T细胞的选择
功能性、自我耐受的TCR库的产生取决于发育中的胸腺细胞和抗原呈递胸腺上皮细胞(TEC)之间的相互作用。皮质TEC(cTEC)依靠独特的抗原加工机制来产生专门用于T细胞阳性选择的自身肽。美国范德比尔特大学医学院病理、微生物和免疫学学系Luc Van Kaer团队表明TEC中Vps34的缺失会导致CD4 T细胞谱系而不是CD8 T细胞谱系的阳性选择出现严重缺陷[2]。利用TCR测序，他们发现条件突变体中的T细胞选择导致了基因组属性的改变，包括克隆共享的减少。来自突变小鼠的cTEC显示出与表面MHCII类分子结合的不变链中间体的丰度增加，表明抗原加工发生了改变(图2)。总的来说，这一研究确定了脂激酶Vps34是由TEC加工和呈递的配体选择到CD4 T细胞发育的重要贡献者。
3. tRNA-m1A修饰通过高效的MYC蛋白合成促进T细胞扩增
幼稚T细胞在激活后从休眠状态转变为过度活跃状态期间会发生根本变化，这需要通过转录和翻译从头产生蛋白质。然而，T细胞在整体范围内促进翻译的机制仍不清楚。上海交通大学医学院Hua-Bing Li团队发现，在从静止状态退出时，T细胞上调了转运RNA(tRNA)m1A58“writer”蛋白TRMT61A和TRMT6，它们赋予m1A58RNA修饰特定的早期表达tRNA子集[3]。这些m1A修饰的早期tRNA提高了翻译效率，能够快速和必要地合成MYC和一组特定的关键功能蛋白。然后MYC蛋白引导幼稚T细胞从静止状态退出进入增殖状态，并在激活后促进T细胞快速扩增。在小鼠过继转移结肠炎模型中，小鼠CD4+ T细胞中Trmt61a基因的条件性缺失导致MYC蛋白缺乏和细胞周期停滞(图3)，在同源抗原刺激时破坏T细胞扩增并减轻结肠炎。这些结果表明tRNA-m1A58甲基化作为翻译检查点构成了负责快速合成特定关键功能蛋白以促进T细胞扩增的重要机制。
参考文献
[1]Lanna A, Vaz B, D'Ambra C, et al. An intercellular transfer of telomeres rescues T cells from senescence and promotes long-term immunological memory [J]. Nat Cell Biol. 2022, 10.1038/s41556-022-00991-z. (IF=28.213)
[2]Postoak JL, Song W, Yang G, et al. Thymic epithelial cells require lipid kinase Vps34 for CD4 but not CD8 T cell selection [J]. J Exp Med. 2022, 219(10):e20212554. (IF=17.579)
[3]Liu Y, Zhou J, Li X, et al. tRNA-m1A modification promotes T cell expansion via efficient MYC protein synthesis [J]. Nat Immunol. 2022, 10.1038/s41590-022-01301-3. (IF=31.250)
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