第三回：TSLP与慢性炎症性疾病
在前两回中，我们分别介绍了TSLP（Thymic Stromal Lymphopoietin，胸腺基质淋巴细胞生成素）与肿瘤、TSLP与过敏的关系，这一回我们将介绍TSLP与慢性炎症性疾病的关系。
一、类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）
RA是一种发病机制尚不明确的以炎性滑膜炎为基本病理改变的自身免疫性疾病，可以导致关节畸形及功能丧失。它的发病可能与遗传、感染、性激素等有关。RA患者自身抗体的检出，是RA有别于其他炎性关节炎，如银屑病关节炎和骨关节炎的标志之一。目前临床常用的用于鉴定RA的自身抗体包括抗环状瓜氨酸（CCP）抗体、抗角蛋白抗体、抗RA33抗体、抗葡萄糖-6-磷酸异构酶（GPI）抗体，抗P68抗体等。
TNFa等多种细胞因子在RA炎症过程中起重要作用。抗TNFa抗体已被用于治疗RA，如：Infliximab（英夫利昔单抗，也称TNFa嵌合性单克隆抗体）和adalimumab（阿达木单抗，是针对TNFa的全人源化的单克隆抗体）。而经TSLP刺激后的树突状细胞能有效募集CD4+T细胞，进而使CD4+T细胞分化，分泌TNFa等细胞因子。
有研究表明RA患者关节腔积液中TSLP和TNFa水平较对照组明显升高，同时抗TSLP中和抗体能明显改善由抗II型胶原抗体诱导的TNFa依赖小鼠实验性关节炎损伤。在此模型中，注射TSLP可增加T细胞活化，加剧炎症反应，导致关节破坏，提示TSLP可促进RA炎症进展。
还有研究表明RA组患者血清TSLP水平明显高于正常对照组，并与CRP、ESR及抗CCP抗体呈正相关关系。抗CCP抗体阳性患者血清TSLP水平高于CCP阴性患者。从而得出RA患者血清TSLP水平明显升高，TSLP参与RA的发病过程并具有促炎作用；TSLP可能对CCP抗体的产生具有调控影响，血清TSLP水平变化对于判断RA治疗效果有一定参考价值。
图1. TSLP在RA中的作用（图片来源于《Rheumatology》杂志）
二、慢性阻塞性肺病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）
COPD是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病。与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关，致残率和病死率很高。环境因素（吸烟、粉尘和化学物质的吸入、空气污染等）及内因（遗传因素、气道反应性增高等）都可能会导致COPD的发生。 目前COPD的药物治疗主要采用支气管扩张剂、吸入糖皮质激素等。
有研究采用IHC实验分析了吸烟相关COPD患者肺组织TSLP的表达分布。结果表明：吸烟肺功能正常者的TSLP表达水平比吸烟COPD患者、非吸烟COPD患者、非吸烟肺功能正常患者高；吸烟COPD患者的TSLP表达水平比非吸烟COPD患者及非吸烟肺功能正常者高；人肺组织中TSLP的表达水平与胶原蛋白表达水平及Ki-67阳性细胞数呈正相关。证明TSLP可能与吸烟相关COPD发病中的肺组织细胞增生及胶原蛋白沉积有关，在吸烟相关COPD肺组织细胞增生及纤维化改变中有一定临床意义，这为COPD的临床分型及个体化治疗提供了新的靶点。
还有研究表明急性加重COPD组患者的血清TSLP、IL5、IL13水平显著高于COPD组；急性加重COPD组患者的血清IL4水平略高于COPD组，但差异无统计学意义。急性加重COPD组患者的血清PCT、CRP、WBC水平均低于COPD组。相关分析显示，急性COPD患者血清TSLP水平与患者的IL5和IL13水平呈正相关；血清TSLP水平与患者的PCT、CRP、WBC水平呈负相关。此项研究表明血清TSLP水平与急性加重COPD患者的病程发展有关。
三、溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）
UC是一种病因尚不明确的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，病变局限于大肠黏膜及黏膜下层，多位于乙状结肠和直肠，血性腹泻是最常见的早期症状。目前此病尚无针对性的特效疗法，在急性发作期应用激素治疗是有效的，但在慢性期是否应持续使用激素尚有分歧，由于有一定副作用，多数不主张长期使用，所以研发出特异性针对溃疡性结肠炎，且无副作用或副作用小的药物十分必要。
TSLP在UC中的促炎和抑炎作用尚存在争议。有研究表明高脂饮食导致的肥胖，通过脂类在消化道的代谢产物损伤肠道微环境，能诱发结肠黏膜炎症。TSLP在肥胖人群及小鼠中表达减少，TSLP下降在一定程度上加重了肠道炎症。但也有研究发现肠道黏膜中的炎症通过促炎因子Th2触发肠道上皮细胞释放TSLP，导致UC恶化。然而大多数研究认为TSLP在UC中表现为抗炎作用。
四、慢性鼻窦炎（Chronic Sinusitis，CS）
CS为鼻窦的慢性化脓性炎症，是耳鼻咽喉外科的多发病和常见病。严重时会加重患者的呼吸道感染症状，有引起颅眼肺并发症的可能，导致视力改变，甚至感染加重而死亡。它的发病机制复杂，细胞因子在其发生发展中发挥重要作用。目前采用的药物治疗方法多为抗生素、血管收缩剂、抗组胺药物等。
有研究表明TSLP mRNA、Foxp3 mRNA、调节性T细胞在CS中的表达明显高于对照组，TSLP mRNA与Foxp3 mRNA的表达在CS中呈正相关，TSLP与调节性T细胞在CS中的表达也呈正相关。TSLP可通过诱导调节性T细胞的增殖，维持免疫自稳，参与CS的发生发展过程，但具体的机制有待进一步研究。
以上研究表明TSLP在慢性炎症性疾病中具有独立于Th2细胞的作用，证明它在Th2型反应之外也可发挥作用。根据这些发现推测TSLP可能在广泛的人类疾病中起作用，有可能可作为疾病严重程度的预测标志和治疗靶点。
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