利用年轻个体逆转衰老
如今，人类的预期寿命正在增加，研究者们正在试图阐明导致衰老的生化和遗传过程，并寻找新的策略来对抗这一过程。衰老是一个生理功能不可逆的渐进衰退过程。这种损失可能导致年龄相关疾病，如心血管疾病、肌肉骨骼疾病和关节炎、神经退行性疾病和癌症。近期，多篇文献报道年轻个体的粪便微生物、血液、脑脊液等物质可逆转老年个体的衰老，可能为年龄相关疾病的治疗提供帮助。
1. 移植幼龄小鼠粪便菌群逆转老年小鼠的衰老特征
老年个体肠道微生物群组成的改变与炎症、组织功能下降以及对与年龄相关的慢性疾病（包括神经退行性痴呆）的易感性增加有关。英国Quadram研究所肠道微生物与健康研究项目Simon R. Carding团队探讨操纵肠道微生物群是否会影响与衰老相关的主要合并症的发展[1]。通过粪便菌群移植，他们交换了年轻（3 个月）、老年（18 个月）和年迈（24 个月）小鼠的肠道菌群。研究表明，在年轻或老年小鼠中富集的微生物群组成概况和关键物种通过粪便微生物群转移（FMT）在年轻和老年小鼠之间成功转移，并且 FMT 调节由此产生的代谢途径。将老年供体微生物群转移到年轻小鼠体内会加速与年龄相关的中枢神经系统炎症、视网膜炎症和细胞因子信号传导，并促进眼睛中关键功能蛋白的丢失，这些效应与肠道屏障通透性增加相一致（图1）。相反，这些有害影响可以通过年轻供体微生物群的转移来逆转（图1）。这些发现表明，衰老个体的肠道微生物群会导致肠道-大脑和肠道-视网膜轴的有害变化，针对性的微生物调节可能对预防晚年与炎症相关的组织衰退方面具有治疗益处。
2. 异时联体共生诱导衰老组织的干细胞再生和全身再生
年轻个体的循环环境能够延缓组织的衰老，但它是如何达到细胞和系统水平的影响仍不清楚。中国科学院动物研究所膜生物学国家重点实验室Guang-Hui Liu团队构建了异时联体共生(HP)小鼠模型，绘制一个跨衰老组织/器官的单细胞转录组图谱，并探讨其中的“返老还童”作用[2]。他们发现造血干细胞和祖细胞(HSPCs)是对年轻血液暴露最敏感的细胞类型之一，通过在HSPCs恢复年轻的转录调控程序和细胞因子介导的细胞间通讯，产生了整个造血和免疫系统的连续细胞状态变化(图2)。此外，重新引入已确定的再生因子可缓解年龄相关的淋巴细胞生成下降。这一研究提供了全面的框架来探索单细胞分辨率的衰老和恢复轨迹，并揭示了通过血源性因素指导系统恢复的细胞和分子程序。
3. 年轻小鼠的脑脊液通过 Fgf17 恢复老年小鼠的少突胶质细胞再生和记忆
脑脊液构成脑细胞的直接环境，为它们提供营养化合物。美国斯坦福大学医学院神经病学和神经科学系Tony Wyss-Coray团队发现将年轻的脑脊液直接注入老年大脑可以改善记忆功能[3]。海马体的无偏转录组分析确定少突胶质细胞对这种恢复活力的脑脊液环境最敏感。进一步分析显示，年轻小鼠的脑脊液促进了老年小鼠海马体和原代少突胶质祖细胞 (OPC) 培养物中OPC的增殖和分化。利用SLAMseq对新生mRNA进行代谢标记，他们发现血清反应因子(SRF)是一种驱动肌动蛋白细胞骨架重排的转录因子，是暴露于年轻小鼠脑脊液后OPC增殖的中介因子。随着年龄的增长，SRF在海马OPC中的表达降低，并通过急性注射幼龄脑脊液诱导SRF通路。通过筛选了脑脊液中潜在的SRF激活因子，他们发现灌注Fgf17足以诱导老年小鼠的OPC增殖和长期记忆巩固，而阻断Fgf17则会损害年轻小鼠的认知能力(图3)。这些发现证明了年轻脑脊液的年轻化能力，并确定Fgf17是恢复衰老大脑中少突胶质细胞功能的关键靶点。
参考文献
[1]Parker A, Romano S, Ansorge R, et al. Fecal microbiota transfer between young and aged mice reverses hallmarks of the aging gut, eye, and brain [J]. Microbiome. 2022, 10(1):68. (IF=14.650)
[2]Ma S, Wang S, Ye Y, et al. Heterochronic parabiosis induces stem cell revitalization and systemic rejuvenation across aged tissues [J]. Cell Stem Cell. 2022, S1934-5909(22)00170-9. (IF=24.633)
[3]Iram T, Kern F, Kaur A, et al. Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17 [J]. Nature. 2022, 605(7910):509-515. (IF=49.962)
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