克罗恩病机制研究新发现
克罗恩病是一种影响胃肠道的慢性炎症性疾病。它会造成从口腔到肛门的损伤，并可能导致肠外并发症。克罗恩病可能是遗传易感性、环境因素和肠道微生物群改变之间复杂相互作用的结果，导致先天性和适应性免疫反应失调。克罗恩病的治疗方式通常包括类固醇、针对IL-12/23或整合素α4β7的单克隆抗体、免疫调节剂、联合疗法或手术。但这些治疗方法可能产生不良反应并且疗效有限。进一步探索克罗恩病的病理机制可能有助于更有效更安全治疗方法的开发。
1. 表观遗传阅读器SP140功能丧失导致克罗恩病
染色质调控不当如何直接影响人类免疫功能紊乱尚不清楚。斑点蛋白140 (SP140)是一种免疫受限的植物同源结构域和含有溴化域的表观遗传“阅读器”，SP140功能缺失突变与克罗恩病相关。使用全局蛋白质组学策略，美国马萨诸塞州总医院研究所内科胃肠病学部炎症性肠病研究中心Kate L. Jeffrey团队确定SP140是维持异染色质和巨噬细胞命运的拓扑异构酶(TOP)阻遏物[1]。在人类和小鼠中，SP140的缺失导致TOP活性释放，最终导致了巨噬细胞基因表达和对细菌的杀伤作用缺陷，从而造成了肠道的异常(图1)。TOP的药理学抑制挽救了这些缺陷。此外，在体内，在SP140- /-小鼠中使用TOP抑制剂可以挽救加重的结肠炎，但野生型小鼠没有。这些结果表明SP140是TOP阻遏物，并揭示了TOP抑制可逆转由SP140缺失引起的免疫性疾病。
2. 肠道微生物DL内肽酶通过NOD2途径缓解克罗恩病
模式识别受体NOD2通过感知细菌的多肽来调节宿主免疫和维持内稳态。NOD2的功能缺失突变与克罗恩病有关，但微生物因子的变化如何影响NOD2信号传导和宿主病理尚不清楚。南方医科大学珠江医院检验医学部微生物医学中心Hongwei Zhou团队证明厚壁菌门肽聚糖重塑酶，DL内肽酶，增加了肠道内NOD2配体水平，并影响结肠炎的结局[2]。来自全球不同地区共857例克罗恩病人的宏基因组数据分析显示DL内肽酶基因丰度不仅在克罗恩病人中显著降低，还与疾病活动性呈显著负相关。DL内肽酶活性低的克罗恩病患者的粪便微生物群使小鼠易患结肠炎。用产生DL内肽酶的唾液酸乳杆菌菌株或米法穆肽（一种临床类似物）治疗性恢复NOD2配体可产生有效的抗结肠炎作用(图2)。这项研究表明，DL内肽酶的缺失通过NOD2信号传导促进克罗恩病的发病，从而提供了一个可治疗的靶点。
3. γδIEL效应子API5掩盖Paneth细胞死亡的遗传易感性
Paneth细胞及其抗菌颗粒的损失损害了肠上皮屏障，并与克罗恩病有关。上皮内淋巴细胞(IEL)是抵抗感染的第一线防御者。识别特定IEL和上皮亚群之间协调相互作用的介质可以为了解健康和疾病中的肠道屏障机制提供帮助。美国纽约大学格罗斯曼医学院斯基尔贝尔研究所基梅尔生物与医学中心Ken Cadwell团队表明，表达γ和δ T细胞受体亚基的IEL亚群(γδIEL)促进了克罗恩病易感基因ATG16L1缺失的Paneth细胞的生存能力[3]。利用体外淋巴细胞-上皮共培养系统，他们发现凋亡抑制因子5 (API5)是γδIEL分泌的Paneth细胞保护因子。在ATG16L1突变小鼠模型中，病毒感染通过抑制γδIEL中API5的分泌，诱导了Paneth细胞的损失，并增强了对肠损伤的敏感性。治疗性施用重组API5可保护小鼠体内的Paneth细胞和具有ATG16L1风险等位基因的人体外Panetth细胞(图3)。因此，API5是一种保护性γδIEL因子，掩盖了Paneth细胞死亡的遗传易感性。
参考文献
[1]Amatullah H, Fraschilla I, Digumarthi S, et al. Epigenetic reader SP140 loss of function drives Crohn's disease due to uncontrolled macrophage topoisomerases [J]. Cell. 2022;185(17):3232-3247.e18. (IF=66.850)
[2]Gao J, Zhao X, Hu S, et al. Gut microbial DL-endopeptidase alleviates Crohn's disease via the NOD2 pathway [J]. Cell Host Microbe. 2022;30(10):1435-1449.e9. (IF=31.316)
[3]Matsuzawa-Ishimoto Y, Yao X, Koide A, et al. The γδ IEL effector API5 masks genetic susceptibility to Paneth cell death [J]. Nature. 2022;610(7932):547-554. (IF=69.504)
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