HIV研究新发现
人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)严重威胁着人们的健康和生命。目前，AIDS的临床治疗是抗逆转录病毒疗法(ART)，它可以最大限度地减少患者体内的病毒复制，并将血浆病毒载量降低到常规检测方法无法检测到的水平。然而，一旦停止治疗，病毒载量将反弹至治疗前水平。HIV难以从体内清除的一个重要原因是HIV潜伏库的长期存在。由潜伏感染细胞构成的HIV潜伏病毒库是目前临床治疗无法消除的巨大障碍。因此，进一步研究HIV潜伏的分子机制可能有助于更有效的治疗方法的开发。
1. FBXO34通过转录后调节促进潜在HIV-1激活
为了消除感染细胞中的潜伏病毒，有必要清楚了解HIV-1潜伏和维持的机制。复旦大学生命科学学院遗传研究所Huanzhang Zhu团队鉴定出E3泛素连接酶F-box蛋白34 (FBXO34)和FBXO34底物，异质核核糖核蛋白U (hnRNP U)是与HIV-1潜伏维持相关的新宿主因子[1]。过表达FBXO34或敲除hnRNP U可激活多个潜伏细胞系中的潜伏HIV-1。FBXO34主要促进hnRNP U泛素化，导致hnRNP U降解并消除hnRNP U与HIV-1 mRNA之间的相互作用。在潜伏感染的细胞系中，hnRNP U通过与HIV-1 mRNA的ReV区相互作用，阻碍HIV-1翻译，从而促进HIV-1潜伏(图1)。他们证实了在接受ART的患者和健康人群的样本中检测到hnRNP U表达水平的差异，这进一步表明FBXO34/hnRNP U轴是参与HIV-1潜伏期的新途径。这种新型的FBXO34/hnRNP U轴可能在未来直接靶向控制患者体内的HIV库。
2. SMC5/6复合体的表观遗传沉默介导HIV-1潜伏
在病毒进入和逆转录后，未能整合的HIV-1原病毒被表观遗传学沉默，但其潜在机制仍不清楚。杜克大学医学中心分子遗传学和微生物学系Bryan R. Cullen团队使用全基因组CRISPR/Cas9敲除筛选，鉴定出宿主SMC5/6复合物对这种表观遗传沉默至关重要[2]。他们表明，SMC5/6与未整合的染色单体化HIV-1 DNA结合，然后SUMO化。通过SMC5/6组分NSMCE2的点突变或使用SUMO化抑制剂TAK-981，可防止表观遗传沉默，使未整合的HIV-1 DNA转录并挽救整合酶缺陷HIV-1的复制，抑制CD4+ T细胞系和原代人T细胞中潜伏HIV-1感染的建立(图2)。这些数据表明，SMC5/6复合物通过表观遗传学沉默，在介导HIV-1潜伏期的建立中发挥了直接作用。
3. 单细胞多组学揭示HIV-1在扩增的细胞毒性T细胞克隆中的持久性
了解HIV-1感染的CD4+ T细胞克隆扩增的驱动因素和标志物对于根除HIV-1至关重要。美国耶鲁大学医学院微生物病机学系Ya-Chi Ho团队使用单细胞ECCITE-seq，通过捕获了同一单细胞内的表面蛋白表达、细胞转录组、HIV-1 RNA和TCR序列，以跟踪来自6个HIV-1感染者(病毒血症期间和抑制性抗逆转录病毒治疗后)和2个未感染者样本中的克隆扩增动态[3]。尽管进行了抗逆转录病毒治疗，但持续的抗原和TNF反应影响了T细胞克隆扩增。HIV-1存在于表达BCL2和SERPINB9的Th1极化抗原应答T细胞中，这些细胞可抵抗细胞死亡。HIV-1RNA+ T细胞克隆的克隆大小更大，在病毒血症期间建立，在病毒抑制后持续存在，并富含颗粒酶B细胞毒性效应记忆Th1细胞(图3)。这提示靶向HIV-1感染的细胞毒性CD4+ T细胞和克隆扩增的驱动因素可能阻止HIV-1感染细胞的克隆扩增并加速HIV-1根除。
参考文献
[1]Yang X, Zhao X, Zhu Y, et al. FBXO34 promotes latent HIV-1 activation by post-transcriptional modulation [J]. Emerg Microbes Infect. 2022;11(1):2785-2799. (IF=19.568)
[2]Irwan ID, Bogerd HP, Cullen BR. Epigenetic silencing by the SMC5/6 complex mediates HIV-1 latency [J]. Nat Microbiol. 2022;7(12):2101-2113. (IF=30.964)
[3]Collora JA, Liu R, Pinto-Santini D, et al. Single-cell multiomics reveals persistence of HIV-1 in expanded cytotoxic T cell clones [J]. Immunity. 2022;55(6):1013-1031.e7. (IF=43.474)
云克隆不仅可提供各种常用感染免疫检测指标相关产品，包括PCT、CRP、CGRP、IL-6、IL-8、IL-10、HMGB1、SAA、IFNα等，还具有HIV1重组蛋白以及上述FBXO34/hnRNP U、BCL2、SERPINB9、GZMB等相关蛋白检测产品，可助力广大科研工作者进行HIV1感染相关研究。
