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细胞死亡是维持机体内环境稳态的一种基本生理机制，当细胞死亡调控机制紊乱，则会引起疾病的发生。细胞死亡可作为治疗各种癌症、神经退行性疾病以及自生免疫性疾病的重要切入点。在之前的专题——细胞死亡与癌症（一）中，介绍了细胞坏死，细胞凋亡以及坏死性凋亡与癌症的关联。本期专题，我们将介绍细胞焦亡及铁死亡与癌症的关联。

细胞焦亡（Pyroptosis）

图1. 细胞焦亡在抗癌治疗中的前景

（图片来源于《Cell Mol Immunol》）

铁死亡（Ferroptosis）

研究发现，铁死亡在抗肿瘤免疫中具有双面性。CD8⁺细胞毒性T细胞可分泌干扰素-γ（IFNγ），进而抑制SLC7A11在癌症细胞中的表达，增强抗肿瘤免疫，从而促进肿瘤细胞脂质过氧化和铁死亡。此外，嗜铁性肿瘤细胞可释放多种免疫刺激信号，促进树突状细胞成熟，提高巨噬细胞，尤其是M1样肿瘤相关巨噬细胞，吞噬嗜铁性肿瘤细胞的效率，这进一步加强了CD8⁺细胞毒性T细胞介导的肿瘤抑制。对于免疫抑制细胞，包括：调节性T（Treg）细胞、髓系衍生抑制细胞（MDSCs）和M2样肿瘤相关巨噬细胞，通过诱导铁死亡也可以增强抗肿瘤免疫。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的Treg特异性缺失可诱导调节性T（Treg）细胞铁死亡。而靶向N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶2（ASAH2）可诱导MDSCs铁死亡，并促进CD8⁺细胞毒性T细胞的激活，从而增强抗肿瘤免疫。然而，CD8⁺T细胞和一些T辅助细胞亚群，如T滤泡辅助细胞（TFH），对于铁死亡高度敏感。这类细胞被诱导发生铁死亡导致抗肿瘤免疫效应受到抑制，进而对肿瘤的发生起到促进作用。

图2. 铁死亡在抗肿瘤免疫的作用

（虚线指示细胞或蛋白质的功能在相应的环境中被减弱或阻断）

（图片来源于《Nat Rev Cancer》）

在癌症研究中铁死亡诱导剂具有巨大的治疗潜力。此外，目前开发了多种纳米材料，靶向诱导铁死亡或增强铁死亡诱导剂的活性。越来越多的证据表明，铁死亡诱导剂可以通过促进肿瘤细胞铁死亡来增强传统癌症治疗（放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗）的疗效。可见，用铁死亡诱导剂诱导铁死亡可能是一种极具前景的治疗策略，用于消除具有特定特征的癌症。

表1. 目前癌症治疗中靶向铁死亡的治疗策略

（来源于《Nat Rev Cancer》）

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