血糖代谢研究新进展
胰岛素是调节血糖的关键激素，正常血糖水平是通过胰岛素作用和分泌之间的平衡来维持的。正常的胰腺β细胞可以适应胰岛素作用的变化，即胰岛素作用的减少伴随着胰岛素分泌的上调（反之亦然）。然而，这一调节是有限度的，当β细胞功能障碍或胰岛素抵抗时，就会使葡萄糖耐量受损进而导致2型糖尿病。近期，多篇文献报道了血糖代谢相关研究，为这类代谢疾病的预防和治疗提供帮助。
1. 肠道果糖代谢产生的甘油酸酯导致胰岛细胞损伤和葡萄糖不耐受
分析脂肪和单糖摄入的综合影响的研究发现，果糖的致病作用在高脂肪饮食的小鼠中更为突出，尽管其机制尚不清楚。美国杜克大学普拉特工程学院生物医学工程系Xiling Shen团队观察到高脂肪饮食改变了小鼠小肠中的果糖代谢，导致果糖分解途径中的有机酸池富集[1]。果糖衍生的甘油酸酯在全身循环中维持在高水平，对体内胰岛细胞，尤其是β细胞造成损害。这些数据表明，脂肪摄入会促进肠道果糖代谢和其衍生的甘油酸酯循环(图1)，这会长期损害胰岛细胞并导致随后的葡萄糖不耐受。
2. 棕榈酰化使糖尿病患者胰岛素分泌亢进与β细胞衰竭
棕榈酰化与胞吐有关，被酰基蛋白硫酯酶1(APT1)逆转。患有2型糖尿病的人的胰岛中APT1生物学发生改变。利用棕榈酰化蛋白质组学，美国华盛顿大学内分泌、代谢和脂质研究部Clay F. Semenkovich团队确定Scamp1是定位于胰岛素分泌颗粒的APT1底物[2]。Scamp1敲低导致胰岛素分泌过多。APT1缺陷细胞中不能被棕榈酰化的突变Scamp1的表达挽救了胰岛素分泌过多和营养素诱导的细胞凋亡。高脂肪喂养的胰岛特异性APT1敲除小鼠和全局APT1缺陷小鼠显示β细胞衰竭增加。这些发现表明，APT1在人类胰岛中受到调节，APT1缺乏导致胰岛素分泌过多促进β细胞衰竭(图2)，从而模拟了某些形式的人类2型糖尿病的演变。
3. 鞘脂亚型差异控制胰岛素原加工和葡萄糖稳态
鞘脂(SL)代谢的改变与肥胖和糖尿病的发展有关。然而，特定的SL种类在β细胞功能和死亡中的作用尚不清楚。德国杜塞尔多夫大学莱布尼茨糖尿病研究中心Bengt-Frederik Belgardt团队定义了糖尿病相关β细胞衰竭的脂质特征，包括特定的非常长链SL和长链SL的失衡[3]。β-细胞特异性的CerS2（产生非常长链SL所必需的酶）消融选择性地降低胰岛素含量，损害胰岛素分泌并扰乱全身糖耐量(图3)。相反，长链SL合成酶的消融对胰岛素含量没有影响。通过分析SL-蛋白质相互作用，他们发现CerS2消融影响SL与几种内质网-高尔基体转运蛋白的结合，包括Tmed2，他们将其定义为必需的胰岛素原加工酶Pcsk1的内源性调节因子。这项研究揭示了特定SL亚型和SL结合蛋白在β细胞功能和糖尿病相关β细胞衰竭中的作用。
4. 光通过视网膜-下丘脑-棕色脂肪组织轴调节葡萄糖代谢
人造光是代谢紊乱的高危因素。中国科学院脑功能与疾病重点实验室Tian Xue团队发现光可以通过激活支配下丘脑视上核(SON)的固有光敏视网膜神经节细胞(ipRGCs)来显著降低小鼠的葡萄糖耐量[4]。SON中的加压素神经元投射到脑室旁核，然后投射到孤束核中的GABA能神经元，最后投射到棕色脂肪组织(BAT)。这种神经回路的光激活直接阻断BAT中的适应性产热，从而降低葡萄糖耐量(图4)。这项工作揭示了视网膜-SON-BAT轴，该轴介导了光对葡萄糖代谢的影响，这可能解释了人工光与代谢失调之间的联系，提出了管理葡萄糖代谢紊乱的潜在预防和治疗策略。
参考文献
[1]Wu Y, Wong CW, Chiles EN, et al. Glycerate from intestinal fructose metabolism induces islet cell damage and glucose intolerance. Cell Metab. 2022;34(7):1042-1053.e6. (IF=31.373)
[2]Dong G, Adak S, Spyropoulos G, et al. Palmitoylation couples insulin hypersecretion with β cell failure in diabetes [published online ahead of print, 2023 Jan 6]. Cell Metab. 2023;S1550-4131(22)00549-6. (IF=31.373)
[3]Griess K, Rieck M, Müller N, et al. Sphingolipid subtypes differentially control proinsulin processing and systemic glucose homeostasis. Nat Cell Biol. 2023;25(1):20-29. (IF=28.213)
[4]Meng JJ, Shen JW, Li G, et al. Light modulates glucose metabolism by a retina-hypothalamus-brown adipose tissue axis. Cell. 2023;186(2):398-412.e17. (IF=66.850)
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