贫血相关疾病研究新进展
贫血是一种以循环红细胞和/或血红蛋白数量减少为特征的疾病，是世界范围内一个主要的公共卫生问题，患病率超过30%。最近，由于人口老龄化以及慢性病和癌症的发病率较高，这种疾病变得更加突出。在人类中，贫血可能是由不同的病理生理过程引起的；例如，原发性贫血由造血系统异常引起，而继发性贫血由慢性病、肾病和癌症等引起。贫血作为最常见的血液学表现，会影响疾病本身的恢复。因此，对贫血的病理机制进行系统和深入的研究，可能有助于相关疾病治疗以改善患者预后。
1. 缺氧诱导因子1α对γ-珠蛋白表达的激活作用
出生前后，人类红细胞中的珠蛋白表达从γ-珠蛋白转变为β-珠蛋白，促使胎儿血红蛋白(HbF，α2γ2)逐渐被成人血红蛋白(HbA，α2β2)取代。这一过程推动了通过增加出生后红细胞中的HbF来治疗镰状细胞病(SCD)和β-地中海贫血的创新方法。美国田纳西州孟菲斯圣犹达儿童研究医院血液科Mitchell J. Weiss团队通过CRISPR/Cas9筛选调节HbF表达的泛素-蛋白酶体成分[1]。在红细胞前体中，von Hippel-Lindau(VHL)E3泛素连接酶的缺失稳定了其泛素化靶标缺氧诱导因子1-α(HIF1α)，以诱导γ-珠蛋白基因转录。从机制上讲，HIF1α-HIF1β异二聚体与BGLT3中的同源DNA元件结合(图1)，BGLT3是位于串联γ-珠蛋白基因HBG1和HBG2下游2.7kb的长非编码RNA基因。随后是转录激活剂的募集、染色质开放，以及γ-珠蛋白基因与其上游增强子之间的长程相互作用增加。类似的HbF诱导发生在缺氧或抑制脯氨酸羟化酶结构域酶时，该结构域酶通过VHL E3泛素连接酶靶向HIF1α泛素化。这些研究结果将珠蛋白基因调控与典型的缺氧适应联系起来，提供了应激性红细胞生成过程中HbF诱导的机制，并为β-血红蛋白病提供了一种新的治疗方法。
2. 碳点作为治疗癌症相关性贫血的潜在药物
由于促红细胞生成素(EPO)对癌症患者生存的不利影响，有必要开发新的药物，用于有效管理和治疗癌症相关贫血。郑州大学生命科学学院Shijie Zhang团队设计、合成并表征了从枣中提取的新型独特碳点J-CDs[2]。该材料包括sp2和sp3碳原子以及氧/氮基基团，在体外和体内通过刺激红系祖细胞的自我更新特异性地促进红系细胞的增殖。此外，与EPO不同，J-CDs对肿瘤增殖和转移没有明显的影响。转录组分析表明，J-CDs上调参与缺氧反应的分子，它们还显著增加STAT5的磷酸化水平(图2)，STAT5是红系祖细胞增殖的主要信号转导子。总的来说，这项研究表明，J-CDs有效地促进红细胞的产生，而不影响肿瘤的增殖和转移；因此，它们可能是治疗癌症相关贫血的潜在药物。
3. 儿童重型再生障碍性贫血Th17极化的幼稚T细胞IL6/JAK3/STAT3通路激活
获得性再生障碍性贫血(AA)被认为是一种免疫介导的疾病，由效应T淋巴细胞主动破坏骨髓中的造血细胞引起。为了揭示异质骨髓浸润免疫环境中的功能失调机制，并检查它们与造血干细胞/祖细胞池的致病相互作用，中国医学科学院、北京协和医学院血液学血液病研究所竺晓凡和张英驰团队对严重AA(SAA)患者在免疫抑制治疗前后和健康供体的骨髓单核细胞进行了单细胞质谱分析[3]。骨髓细胞组成与造血发育轨迹的比对揭示了非经典活化的CD4+幼稚T细胞在新诊断的SAA儿科病例中的潜在功能作用(图3)。此外，单细胞转录组分析强调了Th17极化的CD4+CAMK4+幼稚T细胞群体显示出IL-6/JAK3/STAT3通路的激活，而基因特征分析表明促炎发病机制的易感性。他们对SAA队列的231例患者的回顾性验证显示，高血浆水平的IL-6是基于抗胸腺细胞球蛋白的免疫抑制治疗延迟造血反应的独立危险因素。因此，IL-6作为SAA的推定治疗靶点值得进一步研究。
参考文献
[1]Feng R, Mayuranathan T, Huang P, et al. Activation of γ-globin expression by hypoxia-inducible factor 1α [J]. Nature. 2022,610(7933):783-790. (IF=69.504)
[2]Xu Y, Wang B, Zhang M, et al. Carbon Dots as a Potential Therapeutic Agent for the Treatment of Cancer-Related Anemia [J]. Adv Mater. 2022,34(19):e2200905. (IF=32.086)
[3]Zhang J, Liu T, Duan Y, et al. Single-cell analysis highlights a population of Th17-polarized CD4+ naïve T cells showing IL6/JAK3/STAT3 activation in pediatric severe aplastic anemia [J]. J Autoimmun. 2023,136:103026. (IF=14.511)
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