肥胖是一种全球性的多因素疾病，被定义为对健康构成风险的异常或过度脂肪堆积。肥胖与多种合并症有关，如心血管疾病(CVD)、代谢综合征、2型糖尿病(T2DM)、癌症等。由于肥胖及其合并症的患病率不断上升，对健康和医疗成本产生了重大影响。传统上，肥胖的原因被认为是热量摄入和能量消耗之间的不平衡。研究表明，5%至10%的体重减轻足以促进健康风险因素的临床相关改善，如血糖升高和其他与心血管疾病风险增加相关的生物标志物。近期，多篇文献报道减肥机制相关研究，可能为改善肥胖相关疾病提供帮助。

1. GDF15通过瘦素途径促进肥胖小鼠的体重和脂肪减少

生长分化因子15(GDF15)通过后脑极后区(AP)和孤束核(NTS)神经元调节厌食作用，其受体，胶质源性神经营养因子α样受体(GFRAL)在孤束核表达。GDF15可能与肥胖时升高的其他食欲调节因子相互作用，如瘦素。澳大利亚悉尼圣文森特应用医学研究中心Samuel N. Breit团队报道了在高脂肪饮食(HFD)诱导的肥胖小鼠中，GDF15和瘦素的联合输注比单独治疗引起的体重和肥胖减轻更明显(图1)，这表明GDF15与瘦素之间存在增强作用^[1]。此外，肥胖、瘦素缺乏的小鼠对GDF15的反应较弱，与使用竞争性瘦素拮抗剂处理的正常小鼠一样。GDF15和瘦素在HFD小鼠中比单独治疗诱导更多的后脑神经元激活。他们的进一步研究表明表达GFRAL和LepR的神经元之间的广泛联系，并发现在NTS中敲低LepR可以减少GDF15介导的AP神经元的激活。这些发现表明，后脑中的瘦素信号通路增加了GDF15的代谢作用。

2. GDF15通过增加肌肉能量消耗促进减肥

热量限制促进减肥是治疗非酒精性脂肪肝和改善2型糖尿病患者胰岛素敏感性的有效策略。尽管减肥是有效的，但在大多数人中，减肥通常无法维持，部分原因是生理适应抑制了能量消耗，这一过程被称为适应性产热，其机制基础尚不清楚。加拿大麦克马斯特大学代谢、肥胖和糖尿病研究中心Gregory R. Steinberg团队发现，使用重组GDF15治疗喂食高脂饮食的啮齿类动物通过GFRAL依赖性抑制食物摄入来减少肥胖并改善血糖控制^[2]。除了抑制食欲外，GDF15还可以抵消食物摄入减少导致的能量消耗的补偿性减少，与单独限制热量相比，引起更大的体重减轻和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的减少。GDF15在热量限制期间维持能量消耗的作用需要GFRAL-β肾上腺素能依赖性信号轴，该信号轴增加小鼠骨骼肌中的脂肪酸氧化和钙无效循环(图2)。这些数据表明，靶向治疗GDF15-GFRAL通路可能有助于在热量限制期间维持骨骼肌的能量消耗，进而促进减肥。

3. 下丘脑Grb10增强瘦素信号传导并促进减肥

瘦素作用于表达刺鼠相关蛋白(AgRP)或前阿片细胞凝集素(POMC)的下丘脑神经元，以抑制食欲并增加能量消耗，但调节中枢瘦素信号传导的细胞内机制尚不完全清楚。中南大学湘雅第二医院代谢与内分泌科Feng Liu团队证明了生长因子受体结合蛋白10(Grb10)，一种与胰岛素受体结合并负调控其信号通路的衔接蛋白，可以与瘦素受体相互作用并增强瘦素信号传导^[3]。在小鼠中，AgRP神经元中Grb10的消融促进了体重增加，而AgRP神经元中Grb10过表达降低了体重。同时，POMC神经元中Grb10的缺失或过表达分别加剧或减轻了饮食诱导的肥胖(图3)。与其在瘦素信号传导中的作用一致，AgRP和POMC神经元中的Grb10增强了瘦素的厌食和减肥作用。Grb10还通过ATP敏感的钾通道介导的电流扩大瘦素对AgRP神经元的抑制作用，同时通过瞬时受体电位通道促进瘦素对POMC神经元的兴奋性驱动。这项研究确定Grb10是一种强效的瘦素增敏剂，通过增强AgRP和POMC神经元对瘦素的反应，有助于维持能量稳态。

参考文献

[1]Breit SN, Manandhar R, Zhang HP, Lee-Ng M, Brown DA, Tsai VW. GDF15 enhances body weight and adiposity reduction in obese mice by leveraging the leptin pathway. Cell Metab. 2023;S1550-4131(23)00219-X. (IF=29.0)

[2]Wang D, Townsend LK, DesOrmeaux GJ, et al. GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle. Nature. 2023;619(7968):143-150. (IF=64.8)

[3]Liu H, He Y, Bai J, et al. Hypothalamic Grb10 enhances leptin signalling and promotes weight loss. Nat Metab. 2023;5(1):147-164. (IF=20.8)

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