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CD8⁺ T细胞是T淋巴细胞的重要组成部分。CD8⁺ T可以帮助宿主抵抗病毒感染和肿瘤细胞侵袭。然而长期暴露于持续性抗原或慢性炎症，疲惫的T细胞也会逐渐失去效应功能，记忆T细胞特征也开始缺失，出现“T细胞耗竭”的状态。细胞耗竭会导致T细胞识别和杀伤肿瘤细胞等效应功能丧失，抑制性受体表达增高，表观遗传和转录谱发生改变，最终发生代谢方式的改变。已有研究证实交感神经系统的激活也会影响免疫系统，包括T 辅助细胞分化和启动对病毒感染和肿瘤细胞的应答。近期，美国索尔克研究所Susan M. Kaech 团队在《Nature》发表论文“The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion”，揭示了肾上腺素通过β1型肾上腺素能受体（ADRB1）与T细胞耗竭之间的一种新的联系机制。

研究人员通过多种癌症和慢性感染小鼠模型的分析比较发现，不同分化程度的T细胞中ADRB1的蛋白表达水平呈现极大差异，分化程度低的T细胞在受到感染刺激后ADRB1表达水平较低，慢性病毒感染和癌症中耗竭的CD8⁺ T细胞ADRB1表达水平明显增加，而ADRB2、ADRB3增加趋势不明显。基因本体论（Gene Ontology，GO）分析结果显示，耗竭状态的CD8⁺ T细胞下游呈现肾上腺素受体信号的全面富集。感染淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）的模型小鼠血清去甲肾上腺素水平显著增加也从侧面印证了这一点。

同时，研究人员在感染艾滋病的患者的中也观察到类似的现象。研究人员分离感染艾滋病患者和未感染者血液中的CD8⁺ T细胞，通过统一流形逼近与投影算法（UMAP）分析发现，CD8⁺ T细胞的ADRB1表达水平，往往与耗竭标志物（PD1、TOX、ENTPD1）成正比。CD101是区分耗竭CD8⁺ T细胞的标志物。研究人员对慢性LCMV感染的小鼠脾脏进行多重免疫荧光分析，查看耗竭CD8⁺ T细胞的空间分布，发现耗竭CD8⁺ T细胞的ADRB1表达显著上调，且空间分布更接近交感神经。同时，研究人员在胰腺癌和非小细胞肺癌模型小鼠中也观察到相似的情况（见图1）。

图1 耗竭的CD8⁺ T细胞在慢性病毒感染和肿瘤模型中ADRB1表达水平变化

图片来自《Nature》杂志

为了进一步探索ADRB1表达水平变化对耗竭CD8⁺ T细胞的影响，研究人员使用逆转录病毒使CD8⁺ T细胞过表达ADRB1，抑制了细胞增殖以及IFNg和TNF等细胞因子产生，复制了耗竭表型。在暴露于儿茶酚胺（肾上腺素类）时，ADRB1过表达可抑制CD8⁺ T细胞的钙流和TCR 信号转导。与对照组相比，ADRB1在体内过表达导致PD-1⁺TIM3⁺CD8⁺ T细胞数量增加，cAMP及cAMP应答元件调节因子（cAMP-responsive element modulator，CREM）表达水平上调（见图2）。CREM是cAMP介导的肾上腺素受体信号下游转录因子，也是CD4⁺ T细胞耗竭的重要调节因子。慢性病毒感染中的CD8⁺ T细胞有更高的cAMP水平，这与耗竭标志物CREM相关。这一研究结果提示，ADRB1过表达的CD8⁺ T细胞通过提高cAMP水平来进一步加剧CD8⁺ T细胞耗竭。

图2 ADRB1过表达的CD8⁺ T细胞cAMP水平增加

图片来自《Nature》杂志

研究人员敲除ADRB1基因，并将KO细胞系和野生型细胞以1:1的比例混合培养，过继转移到慢性LCMV感染的小鼠体内。结果显示，慢性病毒感染中敲除并不改变 PD-1⁺ CD8⁺ T细胞数量，但减少了TIM3、TOX、CD127、CD39、CD101、CX3CR1和CXCR6等终末耗竭标志物的表达水平（见图3）。同时ADRB1基因敲除导致更多TCF1⁺祖细胞样细胞出现。与野生型细胞相比，ADRB1基因敲除改善了对PD-L1阻断治疗的反应。ADRB1基因敲除细胞具有更低水平的cAMP和CREM，及与交感神经的共定位减少。

图3 慢性病毒感染中敲除ADRB1基因阻止CD8⁺ T分化

图片来自《Nature》杂志

接下来研究人员选择β受体阻滞剂进行实验。阿替洛尔是一类临床广泛应用的β受体阻滞剂，临床数据证实其对ADRB1具有选择性。在慢性病毒感染中，阿替洛尔对ADRB1的药化阻断成功阻止了高级耗竭的发生。阿替洛尔的使用还增加了病毒特异性CD8⁺ T细胞的扩增和细胞因子产生，同时减少了cAMP的数量，并降低了病毒载量（见图4）。

图4 药物阻断ADRB1可预防CD8⁺ T慢性感染晚期耗竭

图片来自《Nature》杂志

这项研究证实肾上腺素通过ADRB1促进CD8⁺ T细胞耗竭。阻断ADRB1可作为慢性病毒感染和肿瘤治疗的新策略，为神经免疫交互作用在肿瘤治疗中的研究提供了全新的思路。

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