揭秘膀胱癌发生与进展：深入研究，助力患者生存
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。大约90%的膀胱癌是尿路上皮癌。根据浸润深度，膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)。MIBC的总体5年生存率约为60%-70%。约10%的新发MIBC发生转移，5年生存率为5%-30%。膀胱癌的主要治疗方法是手术和铂类化疗。尽管手术或化疗治疗正在发展，但肿瘤仍经常复发，严重影响患者的生活质量和生存率。因此，对膀胱癌的发生和进展进行更深入的研究具有重要意义。
1. CircXRN2通过激活膀胱癌中的Hippo通路来抑制由组蛋白乳酰化驱动的肿瘤进展
CircRNA是一种长非编码RNA，由于其共价环结构，circRNA可以耐受核酸外切酶的降解，并且比线性RNA更稳定。CircRNA调节多种人类疾病的发生和发展，尤其是癌症。浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科Feifan Wang团队的研究表明circXRN2通过激活人类膀胱癌症中的Hippo通路，抑制组蛋白乳酸化驱动的肿瘤进展[1]。CircXRN2在膀胱癌组织和细胞系中异常下调。CircXRN2在体外和体内都抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。此外，circXRN2是糖酵解和乳酸生成的负调节因子。从机制上讲，circXRN2与LAST1蛋白结合，保护其免受SPOP介导的泛素化和降解，随后激活Hippo信号通路，抑制H3K18乳酸化，进一步调节肿瘤进展(图1)。这项研究有助于开发人类膀胱癌的新分子靶点和治疗策略。
2. FGFR3突变激活可诱导管腔样状膀胱肿瘤形成并呈现男性偏好
膀胱癌在男性中更常见，并表现出基于性别的分子亚型差异。成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)是一种受体酪氨酸激酶，在膀胱癌中经常发生基因改变。法国巴黎文理研究大学居里研究所Isabelle Bernard-Pierrot团队通过基因工程小鼠模型证明FGFR3突变能够独立在体内诱发原位膀胱癌的形成并影响膀胱癌男性性别偏见[2]。他们开发了一种转基因小鼠模型，在尿路上皮细胞中表达最常见的FGFR3突变FGFR3-S249C。FGFR3-S249C在小鼠中的表达在组织学、基因组和转录组水平上诱导了类似于人类低级别乳头状膀胱癌，并促进了N-丁基-N(4-羟基丁基)-亚硝胺(BBN)诱导的基底膀胱癌形成。在这类模型中也发现，与野生型肿瘤相比，FGFR3突变肿瘤中的男性性别偏见更高，并且与更高的雄激素受体(AR)和更低的雌激素受体1(ESR1)调节子活性有关(图2)。这项研究结果表明，FGFR抑制剂在膀胱癌和癌前病变的早期阶段具有潜在的益处。
3. 干扰素依赖性SLC14A1+癌相关成纤维细胞通过WNT5A促进膀胱癌细胞干性
癌症相关成纤维细胞(CAF)在癌症治疗反应和患者预后中发挥作用。CAF表现出表型和功能的异质性，在不同组织来源的肿瘤中差异很大。中山大学癌症中心Zhuowei Liu团队对膀胱癌患者进行单细胞RNA测序，报告了一种IFN信号驱动的、以尿素转运蛋白SLC14A1过度表达为特征的CAF亚群[3]。通过表面标记SLC14A1，他们实现了该亚群的活细胞分离，并揭示了通过分泌WNT5A，SLC14A1+ CAF促进了肿瘤细胞的干性表型(图3)。此外，他们还发现肿瘤细胞中的cGAS-STING激活是诱导SLC14A1+ CAF形成的IFN的主要来源。更重要的是，SLC14A1+ CAF比例高的膀胱癌患者表现出与癌症分期无关的不良预后，对新辅助化疗或免疫治疗的反应率更差。这项研究进一步阐明了恶性肿瘤成纤维细胞亚群的多样性及其功能的差异性，对于开发靶向成纤维细胞的新型治疗方案有重要临床意义。
参考文献
[1]Xie B, Lin J, Chen X, et al. CircXRN2 suppresses tumor progression driven by histone lactylation through activating the Hippo pathway in human bladder cancer. Mol Cancer. 2023;22(1):151. (IF=37.3)
[2]Shi MJ, Fontugne J, Moreno-Vega A, et al. FGFR3 Mutational Activation Can Induce Luminal-like Papillary Bladder Tumor Formation and Favors a Male Sex Bias. Eur Urol. 2023;83(1):70-81. (IF=23.4)
[3]Ma Z, Li X, Mao Y, et al. Interferon-dependent SLC14A1+ cancer-associated fibroblasts promote cancer stemness via WNT5A in bladder cancer. Cancer Cell. 2022;40(12):1550-1565.e7. (IF=50.3)
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