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2024年1月14日，北京大学肿瘤医院肿瘤研究所詹启敏和陈杰团队共同通讯在《Drug Resistance Updates》在线发表题为“Tumor-associated macrophage (TAM)-secreted CCL22 confers cisplatin resistance of esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) cells via regulating the activity of diacylglycerol kinase α (DGKα)/NOX4 axis”的研究论文。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通常与实体肿瘤的化疗耐药性和由此导致的不良临床结果相关。在这里，我们证实了在食管鳞状细胞癌（ESCC）间质中释放的趋化因子22（CCL22）与ESCC患者的化疗耐药性密切相关。tams分泌的CCL22能够阻断顺铂对ESCC细胞的生长抑制和促凋亡的作用。在机制上，CCL22刺激瘤内二酰基甘油激酶α（DGKα）产生磷脂酸（PA），从而抑制NADPH氧化酶4（NOX4）的活性，进而阻断顺铂诱导的瘤内活性氧（ROS）的过量产生。CCL22激活DGKα/核因子-κB（NF-κB）轴，上调ATP结合（ABC）转运体超家族成员的水平，包括ABC亚家族G成员4（ABCG4）、ABC亚家族A成员3（ABCA3）和ABC亚家族A成员5（ABCA5），从而降低瘤内顺铂浓度。因此，这些过程诱导了ESCC细胞的顺铂耐药性。在异种移植模型中，用5‘-胆固醇偶联的小干扰RNA（siRNA）靶向DGKα，增强了顺铂在ESCC治疗中的化学敏感性，特别是在TAMs的背景下。我们的数据建立了tams诱导的瘤内代谢产物/ROS轴与ESCC治疗中的化疗疗效之间的相关性，并揭示了相关的分子机制。