肾结石研究的新突破：帮助开发更有效的治疗策略
肾结石是肾盏和肾盂内游离或附着在肾乳头上的矿物质沉积。结石形成非常普遍，在世界范围内都有着较高的发生率，并且逐年增加。在最初结石发作的前5年内复发率高达50%。肥胖、糖尿病、高血压和代谢综合征被认为是结石形成的危险因素，而结石形成又会导致高血压、慢性肾病和终末期肾病。有症状的肾结石患者的治疗已经从开放手术取石发展到微创泌尿系统治疗，提高了结石的清除率和生活质量。预防复发需要行为和营养干预，以及针对结石类型的药物治疗。预防复发的需求很大，这需要更好地了解结石形成的机制，以促进更有效药物的开发。近期，多篇文献报道了肾结石相关研究，可能为开发新的有效治疗和预防策略提供帮助。
1. 综合全基因组分析识别与肾结石相关的新位点
肾结石是一种复杂的疾病，具有较高的遗传性。华中科技大学同济医学院Chaolong Wang团队对肾结石进行了一项大型全基因组关联研究荟萃分析[1]。他们鉴定了44个易感基因座，包括28个新基因座。在这些确定的候选致病基因中，PM20D1参与脂质代谢过程和调节能量稳态，其水平在超重和肥胖人群中显著升高。PM20D1与肾结石和肥胖的关联可能表明一个共同的因果通路。SLC45A3和SLC26A9参与了离子转运和pH调节的生物过程，这对肾结石的形成至关重要。细胞类型特异性分析指出，近端小管是最相关的细胞，在这些细胞中，易感性变体可能通过组织特异性方式发挥作用(图1)。这项研究生成了参与肾结石形成的候选基因、组织和细胞类型的图谱，为肾结石治疗提供了潜在的药物靶点。
2. 多位点微生物群的改变是肾结石形成的标志
除了感染，泌尿系统历来被认为是无菌的。然而，在过去的十年里，健康人的尿液微生物群已经得到了很好的描述。这一发现使研究人员开始质疑微生物在肾结石中可能发挥的作用。加拿大劳森健康研究所人类微生物组和益生菌研究中心Jeremy P. Burton团队通过系统比较83名结石形成者(SF)和30名健康对照(HC)的肠道、尿液和口腔微生物群，评估了细菌在肾结石形成中的作用[2]。SF多个解剖部位的微生物组发生了改变(图2)。在SF的尿液和肠道微生物群中，维生素生产、丁酸生物合成和核心有益分类群等健康标志物被毒力因子、抗微生物耐药性元素和致病菌相对取代。这些多位点微生物群落的变化可能是有害环境因素(包括抗生素暴露)的结果。抗生素暴露会破坏泌尿和肠道微生物群，导致炎症、有益功能丧失和尿路病原体大量繁殖，这可能会加剧结石的形成。因此，为了防止肾结石的周期性复发，未来的治疗应考虑微生物功能恢复和避免异常调节剂，如不良饮食和抗生素。
3. 肾巨噬细胞监测并清除尿液中的颗粒物以防止肾结石
当肾小球的滤液流经肾小管系统时，会产生包括矿物晶体在内的各种微观沉积物颗粒。去除这些颗粒对于确保滤液的自由流动至关重要，而不去除它们将导致肾结石的形成和阻塞。然而，清除的根本机制尚不清楚。浙江大学医学院第二附属医院Xiao Z. Shen团队发现肾髓质中的毗邻巨噬细胞组成性地形成了跨上皮突起，探测和摄取尿液内颗粒物[3]。髓质巨噬细胞有效地隔离和吞噬管腔内沉积物颗粒，偶尔迁移到小管管腔，护送尿液颗粒排出(图3)。肾巨噬细胞数量减少的小鼠容易产生各种管内沉积物，包括肾结石。从机制上讲，髓质巨噬细胞的跨上皮行为需要整合素b1介导的与管状上皮的连接。这些结果表明，肾巨噬细胞在监测尿液含量和促进清除尿液沉积颗粒方面发挥着重要作用。这一独特特征的潜在利用可能有利于开发肾结石的治疗方法和肾脏特异性药物递送。
参考文献
[1]Hao X, Shao Z, Zhang N, et al. Integrative genome-wide analyses identify novel loci associated with kidney stones and provide insights into its genetic architecture. Nat Commun. 2023;14(1):7498. (IF=16.6)
[2]Al KF, Joris BR, Daisley BA, et al. Multi-site microbiota alteration is a hallmark of kidney stone formation. Microbiome. 2023;11(1):263. (IF=15.5)
[3]He J, Cao Y, Zhu Q, et al. Renal macrophages monitor and remove particles from urine to prevent tubule obstruction. Immunity. 2024;57(1):106-123.e7. (IF=32.4)
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